Car8-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Car8-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01515

品系全称

C57BL/6JCya-Car8em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-12319-Car8-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Car8-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01515) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
carbonic anhydrase 8
基因别称
Ca8,Cals,Cals1,Carp,wdl
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_007592 | Ensembl: ENSMUST00000066674
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:88253Mice homozygous for a spontaneous deletion exhibit a wobbly side-to-side gait which is first noted at two weeks of age and persists throughout life.
碳酐酶-8(Carbonic anhydrase-8, Car8)是一种缺乏典型碳酐酶活性的蛋白质,它作为肌醇三磷酸受体1(Inositol trisphosphate receptor 1, ITPR1)的变构抑制剂,调节这个重要的细胞内钙释放通道,该通道在突触功能和神经元兴奋性中扮演关键角色。在哺乳动物中,Car8基因在多种器官中表达,特别是在神经系统中,包括大脑、小脑的Purkinje细胞和背根神经节(Dorsal root ganglia, DRG)中的神经元。Car8基因的突变或缺失与某些亚型的脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellar ataxia, SCA)有关,这种疾病表现为运动失调和小脑萎缩。

研究发现,Car8在DRG中的表达量与小鼠的疼痛反应有关。例如,Car8在DRG中的表达量越高,小鼠对吗啡等镇痛剂的镇痛反应阈值越高,提示Car8的表达量可能影响镇痛药物的疗效。Car8的过表达可以抑制吗啡引起的细胞内钙离子增加,这可能揭示了“吗啡悖论”,即吗啡通过增加细胞内钙离子来产生镇痛作用,而Car8等镇痛剂通过降低细胞内钙离子来产生镇痛作用[1]。

Car8的表达还与Purkinje细胞的发育有关。在waddles(wdl)小鼠模型中,Car8的缺失导致Purkinje细胞树突发育异常,进而影响小脑的信号传递和运动协调。尽管在出生后第三周,小脑的形态结构得以恢复,但神经元和肌肉的异常活动仍然持续存在,表明Car8的缺失对小脑功能的损害是永久性的[4,6]。

Car8的缺失还与慢性疼痛有关。Car8基因敲除小鼠表现出机械性痛觉过敏和热痛觉过敏,其DRG中的ITPR1磷酸化水平和细胞质钙离子释放增加。过表达Car8可以抑制ITPR1的磷酸化和细胞质钙离子释放,从而减轻痛觉过敏和慢性炎症性疼痛[3]。

此外,Car8的表达还与其他神经性疾病有关。例如,在SCA14小鼠模型中,Car8和ITPR1基因的表达上调,表明这两个基因可能参与SCA14的发病机制[2]。Car8的缺失还与神经生长因子(Nerve growth factor, NGF)信号通路有关,NGF可以通过ITPR1激活细胞内钙离子释放,从而促进神经元的生长和存活。过表达人类野生型Car8可以抑制NGF诱导的ITPR1磷酸化和细胞质钙离子释放,从而产生持久性的镇痛和抗痛觉过敏作用[5]。

综上所述,Car8是一种重要的蛋白质,在神经系统中发挥多种功能,包括调节细胞内钙离子释放、影响Purkinje细胞的发育、参与慢性疼痛的发生和发展以及与其他神经性疾病有关。Car8的研究有助于深入理解神经系统疾病的发病机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Levitt, Roy C, Zhuang, Gerald Y, Kang, Yuan, Martin, Eden R, Wiltshire, Tim. 2017. Car8 dorsal root ganglion expression and genetic regulation of analgesic responses are associated with a cis-eQTL in mice. In Mammalian genome : official journal of the International Mammalian Genome Society, 28, 407-415. doi:10.1007/s00335-017-9694-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28547032/
2. Shimobayashi, Etsuko, Kapfhammer, Josef P. . Calcium Signaling, PKC Gamma, IP3R1 and CAR8 Link Spinocerebellar Ataxias and Purkinje Cell Dendritic Development. In Current neuropharmacology, 16, 151-159. doi:10.2174/1570159X15666170529104000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28554312/
3. Zhuang, Gerald Z, Keeler, Benjamin, Grant, Jeff, Martin, Eden R, Levitt, Roy C. 2015. Carbonic anhydrase-8 regulates inflammatory pain by inhibiting the ITPR1-cytosolic free calcium pathway. In PloS one, 10, e0118273. doi:10.1371/journal.pone.0118273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25734498/
4. Miterko, Lauren N, Sillitoe, Roy V. . Climbing Fiber Development Is Impaired in Postnatal Car8 wdl Mice. In Cerebellum (London, England), 17, 56-61. doi:10.1007/s12311-017-0886-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28940157/
5. Zhuang, Gerald Z, Upadhyay, Udita, Tong, Xiaoying, Maixner, William, Levitt, Roy C. 2018. Human carbonic anhydrase-8 AAV8 gene therapy inhibits nerve growth factor signaling producing prolonged analgesia and anti-hyperalgesia in mice. In Gene therapy, 25, 297-311. doi:10.1038/s41434-018-0018-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29789638/
6. Miterko, Lauren N, White, Joshua J, Lin, Tao, O'Donovan, Kevin J, Sillitoe, Roy V. 2019. Persistent motor dysfunction despite homeostatic rescue of cerebellar morphogenesis in the Car8 waddles mutant mouse. In Neural development, 14, 6. doi:10.1186/s13064-019-0130-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30867000/