C5ar1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

C5ar1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01481

品系全称

C57BL/6JCya-C5ar1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-12273-C5ar1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: C5ar1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01481) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
complement component 5a receptor 1
基因别称
C5aR,C5r1,Cd88,D7Msu1
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001173550 | Ensembl: ENSMUST00000168818
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:88232Homozygous targeted mutants have impaired C5 responses that can show increased or decreased acute inflammation under different circumstances, and thus affect severity of disease or infection.
C5ar1,即C5a受体1,是一种重要的免疫调节蛋白,属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族。C5a是补体系统的一个活性成分,其通过与C5ar1结合,在炎症和免疫反应中发挥关键作用。C5ar1的激活可以导致细胞内信号通路的激活,包括磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt和核因子κB(NF-κB)信号通路,从而促进炎症因子的产生和免疫细胞的活化。

C5ar1在多种免疫细胞中表达,包括巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞。在巨噬细胞中,C5aR1信号通路可以促进IL-1β的产生,这是通过改变线粒体功能,包括ATP产生和活性氧(ROS)生成,从而促进无菌性炎症的发生。一项研究发现,在动脉粥样硬化易感小鼠中,缺乏巨噬细胞特异性C5ar1可以改善心血管疾病[1]。另一项研究则表明,在阿尔茨海默病(AD)小鼠模型中,C5ar1的拮抗剂PMX205可以改善小鼠的认知功能,减少神经毒性小胶质细胞基因的表达,并促进神经保护性反应[2][3]。

此外,C5ar1在肿瘤免疫中也发挥着重要作用。研究发现,在乳腺癌中,C5ar1的高表达与对免疫检查点阻断治疗的反应不良相关。通过抑制C5ar1,可以重新编程肿瘤相关巨噬细胞(TAM),增加对PARP抑制剂的敏感性,从而提高治疗效果[4]。在放射性治疗中,靶向C5ar1可以改善免疫抑制性微环境中的治疗效果,即使在CD8+ T细胞浸润不良的肿瘤中也能发挥作用[5]。

除了在炎症和免疫反应中发挥作用外,C5ar1还参与宿主对真菌感染的免疫保护。研究发现,C5a-C5aR1信号通路可以刺激吞噬细胞的效应功能,促进真菌清除和宿主生存。在系统性念珠菌病小鼠模型中,C5ar1的敲除会导致巨噬细胞代谢重编程,促进其凋亡,并通过肾脏损伤增加死亡率[6]。这表明C5ar1在抗真菌免疫中发挥着重要作用。

C5ar1还在其他疾病中发挥作用。例如,在抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎和肾小球肾炎(GN)中,C5a受体(CD88)的阻断可以减轻疾病的严重程度[7]。此外,在胆管闭锁(BA)中,C5ar1与纤维化相关免疫细胞相互作用,参与疾病的发病机制[8]。

总之,C5ar1作为一种重要的免疫调节蛋白,在炎症、免疫反应、肿瘤免疫和真菌感染等方面发挥着重要作用。靶向C5ar1可能为多种疾病的治疗提供新的策略和思路。

参考文献:
1. Niyonzima, Nathalie, Rahman, Jubayer, Kunz, Natalia, Espevik, Terje, Kemper, Claudia. 2021. Mitochondrial C5aR1 activity in macrophages controls IL-1β production underlying sterile inflammation. In Science immunology, 6, eabf2489. doi:10.1126/sciimmunol.abf2489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34932384/
2. Schartz, Nicole D, Liang, Heidi Y, Carvalho, Klebea, Mortazavi, Ali, Tenner, Andrea J. 2023. C5aR1 antagonism suppresses inflammatory glial gene expression and alters cellular signaling in an aggressive Alzheimer's model. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.08.22.554306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37662399/
3. Schartz, Nicole D, Liang, Heidi Y, Carvalho, Klebea, Mortazavi, Ali, Tenner, Andrea J. 2024. C5aR1 antagonism suppresses inflammatory glial responses and alters cellular signaling in an Alzheimer's disease mouse model. In Nature communications, 15, 7028. doi:10.1038/s41467-024-51163-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39147742/
4. Liu, Xuxu, Zheng, Yi, Meng, Ziang, Zhang, Yingmei, Xue, Dongbo. 2024. Gene Regulation of Neutrophils Mediated Liver and Lung Injury through NETosis in Acute Pancreatitis. In Inflammation, 48, 393-411. doi:10.1007/s10753-024-02071-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38884700/
5. Li, Xi, Poire, Alfonso, Jeong, Kang Jin, Sun, Chaoyang, Mills, Gordon B. 2024. C5aR1 inhibition reprograms tumor associated macrophages and reverses PARP inhibitor resistance in breast cancer. In Nature communications, 15, 4485. doi:10.1038/s41467-024-48637-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38802355/
6. Beach, Callum, MacLean, David, Majorova, Dominika, Giaccia, Amato J, Olcina, Monica M. 2023. Improving radiotherapy in immunosuppressive microenvironments by targeting complement receptor C5aR1. In The Journal of clinical investigation, 133, . doi:10.1172/JCI168277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37824211/
7. Desai, Jigar V, Kumar, Dhaneshwar, Freiwald, Tilo, Afzali, Behdad, Lionakis, Michail S. 2023. C5a-licensed phagocytes drive sterilizing immunity during systemic fungal infection. In Cell, 186, 2802-2822.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.04.031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37220746/
8. Meng, Xiangrui, Wang, Zixuan, Yang, Qingqing, Wang, Jun, Sun, Guan. 2024. Intracellular C5aR1 inhibits ferroptosis in glioblastoma through METTL3-dependent m6A methylation of GPX4. In Cell death & disease, 15, 729. doi:10.1038/s41419-024-06963-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39368999/