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Bub3-flox 基因敲除小鼠

Bub3-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Bub3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01468

品系全称

C57BL/6JCya-Bub3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-12237-Bub3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Bub3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01468) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
BUB3 mitotic checkpoint protein
基因别称
-
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_009774.4 | Ensembl: ENSMUST00000084502
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 6~7
敲除长度
~1039 bp
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1343463Homozygous mutation of this gene results in embryonic lethality by E8.5.
更多信息
基因Bub3，也称为BUB3，是一种重要的细胞周期调控蛋白。它是纺锤体组装检查点（SAC）的一个组成部分，该检查点是一种高度保守的监控系统，确保有丝分裂过程中染色体分离的准确性。Bub3蛋白是Bub蛋白家族的成员，在SAC中发挥关键作用，其功能异常会导致有丝分裂缺陷、纺锤体门功能缺陷、染色体不稳定和细胞非整倍体的发展。非整倍体是一种染色体数目异常的状态，长期以来一直被认为是肿瘤发生的标志。肿瘤细胞中的核型异质性，称为“染色体不稳定性”（CIN），可以用来区分癌细胞和正常组织。在多种肿瘤中，Bub3的表达和临床意义已被总结，并表明其在癌症治疗中具有潜在价值[1]。

除了在SAC信号传导中的作用外，BUB3蛋白还调节染色体与纺锤体微管的附着。它还参与端粒复制和维护。BUB3基因的缺乏与早衰密切相关。在多种人类癌症中，BUB3基因的表达上调，与不良预后相关。因此，BUB3在细胞分裂、染色体分离、端粒维护和细胞衰老等方面发挥着重要作用[2]。

此外，Bub1和Bub3复合物在代谢适应性中也发挥作用。研究发现，Bub1-Bub3复合物在果蝇脂肪体中控制饥饿诱导的脂质分解，影响脂肪体三酰甘油（TAG）的消耗和成年果蝇在饥饿状态下的存活率。此外，Bub1和Bub3一起通过大脂质噬作用在饥饿时减弱脂质降解。这揭示了Bub1-Bub3复合物在代谢适应和脂质代谢方面的生理作用，提供了对营养缺乏期间大脂质噬作用的体内功能和分子机制的见解[3]。

在胰腺癌中，BUB3基因的致病性种系突变也有发现。研究显示，在854例胰腺癌患者中，有33例（3.9%）发现了致病性种系突变，其中1例影响了BUB3基因。这些发现表明，BUB3基因的突变可能对胰腺癌的易感性有贡献，并且可能成为治疗胰腺癌的潜在靶点[4]。

BUB3-BUB1复合物在端粒DNA复制中也发挥着重要作用。研究发现，BUB3-BUB1复合物在S期结合到端粒上，促进端粒DNA复制。BUB3-BUB1复合物的缺失导致端粒复制缺陷，包括脆弱和缩短的端粒。此外，BUB3和激酶活性的BUB1对于BUB3-BUB1复合物在端粒上的功能至关重要。TRF2将BUB1-BUB3靶向到端粒，而BUB1可以直接磷酸化TRF1并促进TRF1募集BLM解旋酶以克服复制应激。这些发现揭示了BUB3-BUB1复合物在S期的新作用，并阐明了来自不同途径的蛋白质如何协调作用以确保端粒复制和维护的适当进行[5]。

此外，Bub3和BuzG在转录调控中也发挥作用。研究发现，Bub3和BuzG在转录水平上负调节真菌Neurospora crassa中过氧化氢酶-3（cat-3）的表达。Bub3的缺失导致BuzG蛋白水平显著下降。此外，BuzG直接与cat-3基因结合，并响应氧化应激诱导的cat-3过表达。BuGZ在cat-3染色质上的沉积阻碍了转录激活因子GCN4/CPC1和NC2复合物的募集，从而阻止了转录机制的组装。这些结果表明，Bub3和BuzG在真核生物的转录调控中发挥作用[6]。

在动物模型中，Bub3基因的破坏揭示了其在早期胚胎发生中的重要作用。研究发现，Bub3基因破坏的小鼠在受孕后6.5-7.5天无法存活。Bub3基因破坏的胚胎在受孕后3.5天内看起来正常，但在受孕后4.5-6.5天内积累了有丝分裂错误，表现为微核、染色体桥接、滞后的染色体和异常的核形态。这些结果表明，Bub3是早期胚胎发生中纺锤体检查点途径的必需成分[7]。

在植物中，拟南芥的Bub3.1蛋白对于配子体发育至关重要。研究发现，拟南芥中有三种Bub3同源物，Bub3.1和Bub3.2在氨基酸水平上具有88%的同一性，而Bub3.3与之关系较远。Bub3.1和Bub3.2的mRNA主要在分裂活跃的组织中出现，而Bub3.1在分裂过程中表达增加。EYFP-Bub3.1和Bub3.1-ECFP融合蛋白在细胞核中定位，但没有在着丝粒上定位。Bub3.1和Bub3.2编码基因的T-DNA插入突变体被发现，其中一种bub3.1突变体只能在杂合状态下存活，并显示出男性和女性配子体发育的缺陷，而另外两种bub3.1纯合突变体具有转录本，因此不是纯合突变体。相比之下，所有三种bub3.2纯合突变体似乎都是可存活和可育的，没有产生全长转录本[8]。

SETD1A的功能在白血病中通过与有丝分裂调节因子BuGZ/BUB3的相互作用来介导。研究发现，SETD1A的FLOS结构域与BuGZ/BUB3相互作用。抑制SETD1A中BuGZ/BUB3结合基序显示出协同的抗白血病作用。BuGZ/BUB3定位于SETD1A结合的启动子-TSS区域和SETD1A阴性H3K4me1阳性增强子区域，这些区域位于SETD1A靶基因附近。BuGZ的GLEBS基序和内在无序区域对于SETD1A结合和白血病细胞增殖是必需的。细胞周期特异性SETD1A恢复实验表明，SETD1A在细胞周期的G1/S期表达促进了DNA损伤反应基因的表达和白血病细胞的细胞周期进展。这些结果表明，SETD1A通过与BuGZ/BUB3的相互作用在白血病细胞中发挥重要作用[9]。

在口腔癌中，Bub3和Spindly的表达对预后和治疗具有重要意义。研究发现，Bub3和Spindly在口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者中表达上调。Spindly、Bub3或两者的高表达是癌症特异性生存的独立预后指标，并与细胞增殖增加相关。因此，Bub3和Spindly可能是增殖和预后的潜在标志物，并且与顺铂的抑制相结合可能具有潜在的治疗益处[10]。

综上所述，基因Bub3在细胞分裂、染色体分离、端粒维护、代谢适应性、转录调控和癌症发生等方面发挥着重要作用。Bub3的功能异常与多种疾病的发生和发展密切相关，包括癌症、早衰和代谢疾病。Bub3的研究不仅有助于深入理解细胞周期的调控机制，还可能为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Wang, Chenyang, Cheng, Dating, Pan, Chenglong, Wang, Chunyan, Nie, Zhi. 2022. Research progress of Bub3 gene in malignant tumors. In Cell biology international, 46, 673-682. doi:10.1002/cbin.11740. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34882895/
2. Silva, Patrícia M A, Bousbaa, Hassan. 2022. BUB3, beyond the Simple Role of Partner. In Pharmaceutics, 14, . doi:10.3390/pharmaceutics14051084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35631670/
3. Zhang, Qiaoqiao, Zheng, Hui, Yang, Shengye, Chen, Haiyang, Jiang, Hao. 2023. Bub1 and Bub3 regulate metabolic adaptation via macrolipophagy in Drosophila. In Cell reports, 42, 112343. doi:10.1016/j.celrep.2023.112343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37027296/
4. Shindo, Koji, Yu, Jun, Suenaga, Masaya, Klein, Alison P, Goggins, Michael. 2017. Deleterious Germline Mutations in Patients With Apparently Sporadic Pancreatic Adenocarcinoma. In Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 35, 3382-3390. doi:10.1200/JCO.2017.72.3502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28767289/
5. Li, Feng, Kim, Hyeung, Ji, Zhejian, Ma, Wenbin, Songyang, Zhou. . The BUB3-BUB1 Complex Promotes Telomere DNA Replication. In Molecular cell, 70, 395-407.e4. doi:10.1016/j.molcel.2018.03.032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29727616/
6. Zhou, Yike, Shen, Shuangjie, Du, Chengcheng, Liu, Yi, He, Qun. 2022. A role for the mitotic proteins Bub3 and BuGZ in transcriptional regulation of catalase-3 expression. In PLoS genetics, 18, e1010254. doi:10.1371/journal.pgen.1010254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35666721/
7. Kalitsis, P, Earle, E, Fowler, K J, Choo, K H. . Bub3 gene disruption in mice reveals essential mitotic spindle checkpoint function during early embryogenesis. In Genes & development, 14, 2277-82. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10995385/
8. Lermontova, Inna, Fuchs, Joerg, Schubert, Ingo. 2008. The Arabidopsis checkpoint protein Bub3.1 is essential for gametophyte development. In Frontiers in bioscience : a journal and virtual library, 13, 5202-11. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18508582/
9. Perlee, Sarah, Kikuchi, Sota, Nakadai, Tomoyoshi, Kaneda, Atsushi, Hoshii, Takayuki. 2023. SETD1A function in leukemia is mediated through interaction with mitotic regulators BuGZ/BUB3. In EMBO reports, 24, e57108. doi:10.15252/embr.202357108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37535603/
10. Silva, Patrícia M A, Delgado, Maria Leonor, Ribeiro, Nilza, Bousbaa, Hassan, Monteiro, Luís Silva. 2019. Spindly and Bub3 expression in oral cancer: Prognostic and therapeutic implications. In Oral diseases, 25, 1291-1301. doi:10.1111/odi.13089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30866167/

资料下载

S-CKO-01468_6J_12237_Bub3_Exon 6~7_A_strategy.pdf
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