Bnip3l-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Bnip3l-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01447

品系全称

C57BL/6JCya-Bnip3lem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-12177-Bnip3l-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Bnip3l-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01447) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
BCL2/adenovirus E1B interacting protein 3-like
基因别称
D14Ertd719e,Nip3L,Nix
染色体号
Chr 14 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_009761 | Ensembl: ENSMUST00000022634
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1332659Mice homozygous for a null allele exhibit abnormal morphology, decreased numbers and increased fragility of reticulocyte and erythcrocyte.
BNIP3L,也称为BCL2/腺病毒E1B相互作用蛋白3样蛋白(NIX),是一种在细胞自噬和线粒体动力学中发挥重要作用的蛋白。BNIP3L属于BCL2家族,与BNIP3具有高度同源性,并参与线粒体的选择性和非选择性自噬过程。BNIP3L在维持细胞能量代谢、细胞凋亡和应激反应中起着关键作用。

在代谢平衡方面,自噬是一种重要的细胞内溶酶体降解途径,能够重新连接细胞代谢中的分解代谢和合成代谢过程,从而维持稳态。特别是在肝脏这一关键代谢器官中,自噬在调节能量代谢方面发挥着重要作用。研究表明,自噬可以调节各种信号蛋白的表达水平,从而直接影响到代谢酶或其上游调节因子的表达。自噬的这种功能多样性正在揭示一种新的治疗方法,可以将自噬调节应用于临床治疗常见的代谢性疾病[1]。

线粒体自噬(mitophagy)是一种特定的自噬过程,专门清除细胞中的线粒体。在酵母中,线粒体自噬由Atg32介导,而在哺乳动物中,NIP3L(BNIP3L)被认为是介导红血细胞分化过程中的线粒体自噬的关键因子。此外,线粒体自噬还受到帕金和PTEN诱导的假激酶蛋白1(PINK1)的调节。这些蛋白的基因突变与帕金森病等多种神经退行性疾病的发生密切相关[2]。

BNIP3L的突变与精神分裂症的易感性增加有关。研究发现,BNIP3L基因中的一些稀有和非同义突变在精神分裂症病例中显著升高,而一些常见变异也与精神分裂症相关。这表明BNIP3L基因可能是精神分裂症的易感基因,并且这些突变可能与疾病的发生机制有关[3]。

在脂质代谢方面,巨噬细胞自噬是一种重要的抗动脉粥样硬化过程,通过促进细胞质脂滴的降解来维持细胞脂质稳态。自噬的选择性依赖于标签(如泛素)和一组选择性自噬受体(SARs)来标记特定的降解货物。研究发现,BNIP3L等与泛素化和自噬相关的蛋白质在脂滴中存在,并且与脂滴自噬有关。这些发现为治疗动脉粥样硬化提供了新的策略,即通过靶向这些脂滴相关蛋白质来增强脂滴自噬,促进泡沫细胞中的胆固醇外排[4]。

在脊椎间盘退变(IDD)中,HIF1A(缺氧诱导因子1亚基α)通过上调自噬减轻了压迫诱导的椎间盘源性干细胞(NPSCs)的凋亡。研究发现,HIF1A-BNIP3-ATG7轴介导了自噬通量的增加,其中HMOX1和SLC2A1也参与其中。这些发现表明,恢复缺氧和调节自噬对于维持IDD的内源性修复和延缓疾病进展至关重要[5]。

此外,自然化合物也被发现可以调节自噬,并具有潜在的神经保护作用。例如,一些天然化合物可以调节自噬,保护神经细胞免受缺血性损伤。然而,在某些情况下,自噬的激活也可能导致细胞死亡并加重缺血性脑损伤。因此,自然化合物在卒中治疗中的应用需要进一步研究[6]。

在脂毒性方面,BNIP3L/NIX的积累会导致线粒体分裂、线粒体自噬和肌细胞葡萄糖摄取受损。然而,PRKA/PKA的磷酸化可以直接逆转BNIP3L诱导的线粒体分裂、线粒体自噬和葡萄糖摄取受损。这些发现揭示了BNIP3L在过饱状态下肌细胞胰岛素信号传导中的作用,并提出了通过运动或药物激活PRKA来克服肌细胞胰岛素抵抗的机制[7]。

GBA基因的杂合突变是帕金森病(PD)最常见的遗传风险因素之一。研究发现,GBA基因的杂合突变会抑制自噬和线粒体预处理,从而导致线粒体功能障碍。在PD患者的脑组织中,也发现了线粒体含量增加、线粒体氧化应激和自噬受损。这些发现为GBA基因突变与PD发生机制之间的关联提供了新的见解[8]。

FBXL4基因的突变会导致线粒体DNA(mtDNA)耗竭综合征13(MTDPS13)。研究发现,FBXL4通过抑制BNIP3L/NIX和BNIP3的泛素化和降解来抑制线粒体自噬。在MTDPS13患者的成纤维细胞中,FBXL4介导的BNIP3L和BNIP3的降解受到干扰,导致过度的线粒体自噬和mtDNA耗竭。这些发现揭示了FBXL4在维持线粒体稳态和抑制过度的线粒体自噬中的重要作用[9]。

综上所述,BNIP3L基因在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括代谢平衡、线粒体自噬、精神分裂症、脂质代谢、IDD、卒中、脂毒性和线粒体DNA耗竭综合征。BNIP3L的突变和表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关。深入研究BNIP3L的功能和机制对于理解疾病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。

参考文献:
1. Byrnes, Katherine, Blessinger, Sophia, Bailey, Niani Tiaye, Liu, Gang, Khambu, Bilon. 2021. Therapeutic regulation of autophagy in hepatic metabolism. In Acta pharmaceutica Sinica. B, 12, 33-49. doi:10.1016/j.apsb.2021.07.021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35127371/
2. Youle, Richard J, Narendra, Derek P. . Mechanisms of mitophagy. In Nature reviews. Molecular cell biology, 12, 9-14. doi:10.1038/nrm3028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21179058/
3. Zhou, Juan, Ma, Chuanchuan, Wang, Ke, Chen, Jianhua, Shi, Yongyong. 2020. Identification of rare and common variants in BNIP3L: a schizophrenia susceptibility gene. In Human genomics, 14, 16. doi:10.1186/s40246-020-00266-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32393399/
4. Robichaud, Sabrina, Fairman, Garrett, Vijithakumar, Viyashini, Baetz, Kristin, Ouimet, Mireille. 2021. Identification of novel lipid droplet factors that regulate lipophagy and cholesterol efflux in macrophage foam cells. In Autophagy, 17, 3671-3689. doi:10.1080/15548627.2021.1886839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33590792/
5. He, Ruijun, Wang, Zhe, Cui, Min, Wang, Baichuan, Shao, Zengwu. 2021. HIF1A Alleviates compression-induced apoptosis of nucleus pulposus derived stem cells via upregulating autophagy. In Autophagy, 17, 3338-3360. doi:10.1080/15548627.2021.1872227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33455530/
6. Ahsan, Anil, Liu, Mengru, Zheng, Yanrong, Chen, Zhong, Zhang, Xiangnan. 2020. Natural compounds modulate the autophagy with potential implication of stroke. In Acta pharmaceutica Sinica. B, 11, 1708-1720. doi:10.1016/j.apsb.2020.10.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34386317/
7. da Silva Rosa, Simone C, Martens, Matthew D, Field, Jared T, Dolinsky, Vernon W, Gordon, Joseph W. 2020. BNIP3L/Nix-induced mitochondrial fission, mitophagy, and impaired myocyte glucose uptake are abrogated by PRKA/PKA phosphorylation. In Autophagy, 17, 2257-2272. doi:10.1080/15548627.2020.1821548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33044904/
8. Li, Hongyu, Ham, Ahrom, Ma, Thong Chi, Sulzer, David, Tang, Guomei. 2018. Mitochondrial dysfunction and mitophagy defect triggered by heterozygous GBA mutations. In Autophagy, 15, 113-130. doi:10.1080/15548627.2018.1509818. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30160596/
9. Kulkarni, Prajakta, Nguyen-Dien, Giang Thanh, Kozul, Keri-Lyn, Pagan, Julia K. 2024. FBXL4: safeguarding against mitochondrial depletion through suppression of mitophagy. In Autophagy, 20, 1459-1461. doi:10.1080/15548627.2024.2318077. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38423516/