Prdm1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Prdm1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01425

品系全称

C57BL/6JCya-Prdm1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-12142-Prdm1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Prdm1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01425) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
PR domain containing 1, with ZNF domain
基因别称
Blimp-1,Blimp1,PRDI-BF1,ZNFPR1A1,b2b1765Clo
染色体号
Chr 10 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_007548 | Ensembl: ENSMUST00000105490
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~4.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:99655Homozygous null mice display embryonic lethality and impaired primordial germ cell development, while heterozygotes display a decreased numbers of primordial germ cells but normal migration. Conditional mutants display impaired plasma cell and pre-plasmamemory B cell development.
PRDM1,也称为B淋巴细胞诱导的成熟蛋白1(B lymphocyte-induced maturation protein 1),是一种重要的转录因子,编码一个PR结构域锌指蛋白,它在细胞的分化、发育和免疫应答中发挥着关键作用。PRDM1基因位于人类染色体6q21,该区域在淋巴系统肿瘤中频繁发生缺失,表明PRDM1可能在淋巴系统肿瘤的发生发展中具有重要作用。

PRDM1在B细胞中作为浆细胞分化的主要调节因子,被BCL6抑制,同时抑制BCL6和PAX5的表达。在T细胞中,PRDM1是CD4+和CD8+ T细胞终末效应细胞分化的关键因素。研究表明,PRDM1在多种淋巴瘤中频繁失活,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、自然杀伤细胞淋巴瘤和间变性大T细胞淋巴瘤[1]。

PRDM1基因的多态性在肝癌的发生发展中也可能起着重要作用。研究发现,PRDM1基因的G等位基因和GG基因型在对照组中的频率显著高于肝癌和肝硬化组,而GA基因型和A等位基因频率在肝癌患者中显著增加。此外,携带AA或GA基因型的个体比携带GG基因型的个体有更高的风险发展为肝癌[2]。

在肿瘤免疫治疗领域,PRDM1的研究也取得了重要进展。研究发现,在抗肿瘤T细胞中敲除PRDM1基因可以通过维持早期记忆表型和多功能细胞因子分泌来增强抗肿瘤T细胞的疗效。PRDM1敲除的T细胞在体内促进了未分化记忆CAR-T细胞的扩增,从而增强了T细胞的持久性和治疗效果[3]。

PRDM1在鱼类中的进化也引起了研究者的关注。研究发现,在哺乳动物中,PRDM1和其同源基因Hobit(T细胞中Blimp1的同源物)是控制B和T细胞发育和分化的关键转录因子。尽管它们在获得性免疫调节中起着重要作用,但在鱼类中,这个基因家族的研究相对较少。研究发现,在硬骨鱼类中,PRDM1和znf683基因在硬骨鱼全基因组复制事件后获得了多个拷贝,这为研究这个基因家族的进化和功能提供了新的线索[4]。

PRDM1还与细胞命运控制有关。研究发现,先驱转录因子FOXA和PRDM1协同作用,招募NuRD复合物和Polycomb抑制复合物,建立高度占据的、可访问的核小体结构,从而防止在人类内胚层分化过程中过早和替代谱系的基因表达[5]。

PRDM1在调节肠道免疫反应中也起着重要作用。研究发现,转录因子Blimp-1(由Prdm1编码)和c-Maf共主导地调节Il10,同时负向调节效应T细胞中的促炎细胞因子。在感染Helicobacter hepaticus的Prdm1fl/flMaffl/flCd4Cre小鼠中,由于TH1/NK/ILC1效应基因的增加,出现了严重的结肠炎[6]。

此外,PRDM1和Hobit转录因子共同介导了组织驻留记忆T(Trm)细胞的发展。Trm细胞永久定位于病原体入侵门户,提供即时保护以防止再感染。研究发现,Hobit在Trm细胞中特异性上调,并与Blimp1一起介导了小鼠皮肤、肠道、肝脏和肾脏中Trm细胞的发展。Hobit-Blimp1转录模块也是其他组织驻留淋巴细胞群体(包括NKT细胞和肝脏驻留NK细胞)所必需的,这些群体共享一个共同的组织保留转录程序[7]。

PRDM1在自然杀伤细胞(NK)恶性疾病中也被发现具有肿瘤抑制因子的作用。研究发现,PRDM1在NK细胞淋巴瘤(NKCL)中通过单等位基因缺失和启动子CpG岛高甲基化被灭活。PRDM1的重新组成导致细胞周期阻滞、细胞凋亡增加,并在IL-2浓度有限时对PRDM1表达细胞产生强烈的负选择压力。PRDM1在正常NK细胞中的表达随IL-2的增加而增加,并在与工程化NK细胞靶标K562-Cl9-mb21激活时进一步增加,表明其在NK细胞稳态中的作用[8]。

在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中,PRDM1基因的失活与C-MYC的调节有关。研究发现,PRDM1基因的表达在DLBCL的GCB亚型中显著高于non-GCB亚型,且与C-MYC基因的表达呈负相关。PRDM1/Blimp1基因沉默导致C-MYC基因和蛋白表达上调,表明PRDM1在DLBCL中通过调节C-MYC的表达发挥重要作用[9]。

PRDM1和NR4A3转录因子在抗肿瘤CAR T细胞的干性和衰竭中起着相反的调节作用。研究发现,低表达PRDM1的CAR T细胞表现出高抗肿瘤活性,而PRDM1表达升高的CAR T细胞则与不良预后相关。PRDM1敲除促进了CAR T细胞的干性和增殖,但在PRDM1缺失的情况下,由于NFAT驱动的T细胞功能障碍,CAR T细胞的效应功能受到抑制。双敲除PRDM1和NR4A3可以改善肿瘤浸润CAR T细胞的衰竭并提高抗肿瘤反应[10]。

综上所述,PRDM1是一种重要的转录因子,在细胞的分化、发育和免疫应答中发挥着关键作用。PRDM1在多种疾病中发挥重要作用,包括淋巴系统肿瘤、肝癌和肠道炎症。此外,PRDM1在肿瘤免疫治疗中也具有重要作用,可以为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Boi, Michela, Zucca, Emanuele, Inghirami, Giorgio, Bertoni, Francesco. 2014. PRDM1/BLIMP1: a tumor suppressor gene in B and T cell lymphomas. In Leukemia & lymphoma, 56, 1223-8. doi:10.3109/10428194.2014.953155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25115512/
2. Mohamed, Amal Ahmed, Esmail, Omnia Ezzat, Ibrahim, Aya Mohamed Ahmed, Alboraie, Mohamed, El-Awady, Rehab R. . The role of PRDM1 gene polymorphism in the progression of hepatocellular carcinoma in Egyptian patients. In Journal of medical virology, 95, e28343. doi:10.1002/jmv.28343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36424348/
3. Yoshikawa, Toshiaki, Wu, Zhiwen, Inoue, Satoshi, Suzuki, Shiro, Kagoya, Yuki. . Genetic ablation of PRDM1 in antitumor T cells enhances therapeutic efficacy of adoptive immunotherapy. In Blood, 139, 2156-2172. doi:10.1182/blood.2021012714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34861037/
4. Perdiguero, Pedro, Goméz-Esparza, Maria C, Martín, Diana, Díaz-Rosales, Patricia, Tafalla, Carolina. 2020. Insights Into the Evolution of the prdm1/Blimp1 Gene Family in Teleost Fish. In Frontiers in immunology, 11, 596975. doi:10.3389/fimmu.2020.596975. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33193451/
5. Matsui, Satoshi, Granitto, Marissa, Buckley, Morgan, Lim, Hee-Woong, Iwafuchi, Makiko. 2024. Pioneer and PRDM transcription factors coordinate bivalent epigenetic states to safeguard cell fate. In Molecular cell, 84, 476-489.e10. doi:10.1016/j.molcel.2023.12.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38211589/
6. Alvarez-Martinez, Marisol, Cox, Luke S, Pearson, Claire F, Powrie, Fiona, O'Garra, Anne. 2024. Blimp-1 and c-Maf regulate immune gene networks to protect against distinct pathways of pathobiont-induced colitis. In Nature immunology, 25, 886-901. doi:10.1038/s41590-024-01814-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38609547/
7. Mackay, Laura K, Minnich, Martina, Kragten, Natasja A M, Kallies, Axel, van Gisbergen, Klaas P J M. . Hobit and Blimp1 instruct a universal transcriptional program of tissue residency in lymphocytes. In Science (New York, N.Y.), 352, 459-63. doi:10.1126/science.aad2035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27102484/
8. Küçük, Can, Iqbal, Javeed, Hu, Xiaozhou, McKeithan, Timothy W, Chan, Wing C. 2011. PRDM1 is a tumor suppressor gene in natural killer cell malignancies. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108, 20119-24. doi:10.1073/pnas.1115128108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22143801/
9. Zhang, X Y, Ma, Z P, Cui, W L, Zhang, W, Li, X X. . [Impact of PRDM1 gene inactivation on C-MYC regulation in diffuse large B-cell lymphoma]. In Zhonghua bing li xue za zhi = Chinese journal of pathology, 47, 25-31. doi:10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2018.01.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29325247/
10. Jung, In-Young, Narayan, Vivek, McDonald, Sierra, Haas, Naomi B, Fraietta, Joseph A. 2022. BLIMP1 and NR4A3 transcription factors reciprocally regulate antitumor CAR T cell stemness and exhaustion. In Science translational medicine, 14, eabn7336. doi:10.1126/scitranslmed.abn7336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36350986/