Bex2-flox 基因敲除小鼠

BEX2（Brain Expressed X-linked 2）基因编码的蛋白质最初被识别为通过与其他转录因子在DNA结合复合物中相互作用来促进转录。然而，最近的研究发现BEX2在细胞质和/或线粒体中定位，并在癌细胞和肿瘤生长中调节细胞凋亡。BEX2通过增强自噬来抑制化疗药物引起的细胞凋亡，从而在人类肺癌细胞中发挥作用。BEX2通过促进NDP52和LC3B之间的相互作用来促进自噬，并且BEX2在K59位点的丙酰化对于BEX2介导的自噬至关重要。BEX2的K59R突变通过影响NDP52和LC3B之间的相互作用来抑制自噬。此外，在抗癌药物治疗后，BEX2的表达升高，并且其过表达抑制了化疗引起的细胞凋亡。此外，抑制BEX2介导的自噬使肿瘤细胞对凋亡敏感。在体内，BEX2通过调节自噬促进肿瘤生长并抑制细胞凋亡。BEX2在肺腺癌中过表达，与淋巴结转移阴性的癌症的较差预后相关。因此，结合靶向BEX2诱导的自噬和抗癌药物的治疗方法可能代表了一种治疗非小细胞肺癌的潜在策略[1]。

在酒精性肝炎（AH）中，BEX2的表达显著上调。BEX2基因沉默增加了谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的水平，同时减少了丙二醛含量；降低了JNK、c-JUN和p38MAPK的磷酸化；降低了细胞凋亡率；并降低了JNK/MAPK通路的激活程度。这些发现为AH的发展机制提供了有价值的见解，并突出了BEX2基因表达作为AH的潜在治疗靶点的可能性[2]。

BEX2在多种恶性肿瘤中具有促癌基因的功能，包括乳腺癌、结直肠癌和肝细胞癌，以及脑肿瘤。在乳腺癌中，BEX2通过调节线粒体凋亡途径和G1细胞周期来促进乳腺癌细胞的生长和存活。在脑肿瘤中，BEX2促进少突神经胶质瘤和胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭。此外，BEX2的表达通过JNK途径介导的细胞凋亡保护了胶质瘤细胞，并且对于胶质瘤细胞通过NF-κB p65的增殖是必需的。此外，BEX2通过JNK/c-Jun通路促进细胞增殖，并在结直肠癌中调节JNK/c-Jun的磷酸化。最近的研究表明，BEX2的表达对于细胞增殖和乙型肝炎病毒介导的肝细胞癌的发生是必需的。因此，BEX2在多种恶性肿瘤中具有促癌基因的功能，并且NF-κB和JNK/c-Jun通路通常在这个过程中受到BEX2的调节。鉴于这些发现，靶向BEX2可能为多种恶性肿瘤提供一种有吸引力的治疗策略[3]。

BEX2通过NF-κB信号通路控制人类胶质母细胞瘤细胞的增殖。BEX2下调抑制了胶质瘤细胞的增殖和NF-κB p65的表达，而BEX2过表达则促进了它们。同样，胶质母细胞瘤细胞的增殖通过p65下调而受到抑制，但通过p65过表达而增加。此外，BEX2过表达诱导的细胞增殖通过p65下调而被消除。此外，BEX2的核定位信号缺失不再促进p65的表达。总的来说，这项研究表明BEX2通过NF-κB信号通路促进人类胶质母细胞瘤细胞的增殖，并且BEX2的核定位对于p65的表达至关重要[8]。

BEX2对于维持胆管癌中的休眠癌症干细胞是必需的。BEX2在人类肝细胞癌（HCC）病变中高表达，与相邻的正常病变相比，并且与41例HCC病例中BEX2高表达组的不良预后相关。BEX2定位于HCC组织中的Ki67阴性（非增殖性）癌细胞，并且在HCC细胞系的休眠部分高表达。BEX2的敲低减弱了CSC表型，包括球体形成能力和aldefluor活性，而BEX2过表达增强了这些表型。此外，BEX2敲低增加了顺铂敏感性，并且BEX2表达受到顺铂治疗的诱导。因此，这些数据表明BEX2诱导了休眠CSC特性，并影响了HCC患者的预后[4]。

BEX2在结直肠癌（CRC）中促进肿瘤增殖。BEX2在GSE14333数据库和新鲜CRC组织标本中过表达，并且与临床分期呈正相关。BEX2的敲低显著降低了SW620结直肠癌细胞在体外增殖，抑制了皮下异种移植的生长，并增强了患有盲肠肿瘤的小鼠的存活。这些效应主要由JNK/c-Jun通路介导。BEX2的敲低抑制了JNK/c-Jun的磷酸化，而BEX2的过表达激活了JNK/c-Jun的磷酸化。此外，将JNK特异性抑制剂SP600125给予SW620细胞过表达BEX2消除了BEX2对SW620细胞增殖的影响。这项研究表明BEX2通过JNK/c-Jun通路促进结直肠癌细胞增殖，表明BEX2是CRC治疗的潜在候选靶点[5]。

BEX2是胃癌中的不良预后因素，并且对于癌症干细胞特性是必需的。BEX2在两个胃癌队列中表达增加。BEX2表达在球体细胞中增加，并且其敲低降低了aldefluor活性和顺铂耐药性。BEX2被发现在转录水平上调了与癌症干细胞特性相关的基因CHRNB2（胆碱能受体尼古丁β2亚基）的表达，而其敲低也降低了aldefluor活性。总的来说，这些数据表明BEX2在胃癌的恶性过程中发挥作用，并且作为有希望的治疗靶点[6]。

BEX2与c-Jun/JNK和p65/RelA在乳腺癌中具有功能性相互作用。我们发现c-Jun和p65/RelA使用MCF-7细胞中的荧光素酶报告基因检测显著诱导BEX2启动子。此外，我们通过染色质免疫沉淀实验证实了c-Jun和p65/RelA与BEX2启动子的结合。重要的是，MCF-7细胞中c-Jun或p65/RelA的转染显著增加了BEX2蛋白的表达。总的来说，这些结果表明BEX2是乳腺癌中c-Jun和p65/RelA的靶基因。这些发现进一步得到原发性乳腺癌中BEX2和c-Jun表达水平之间强相关性的支持。接下来，我们证明了BEX2与c-Jun和p65/RelA在乳腺癌中的反馈机制。在这个过程中，BEX2表达对于p65和IkappaB α的正常磷酸化以及p65的激活是必需的。此外，它对于乳腺癌细胞中c-Jun和JNK激酶活性的磷酸化也是必需的。此外，使用c-Jun稳定细胞系，我们表明BEX2表达对于c-Jun介导的cyclin D1的诱导和细胞增殖是必需的。重要的是，BEX2下调导致c-Jun稳定细胞系中PP2A活性显著增加，为BEX2对c-Jun和JNK的调节效应提供了可能的潜在机制。这项研究表明BEX2与c-Jun和p65/RelA在乳腺癌中具有功能性相互作用。在这个过程中，BEX2是c-Jun和p65/RelA的靶基因，并反过来调节这些蛋白的磷酸化/活性。这表明BEX2参与了一个具有重大生物学意义的反馈机制[7]。

综上所述，BEX2是一种具有多功能的基因，它在多种癌症中发挥重要作用。BEX2通过增强自噬来抑制化疗药物引起的细胞凋亡，并促进肿瘤生长。此外，BEX2在调节癌症干细胞特性方面也起着关键作用。BEX2的过表达与不良预后相关，使其成为癌症治疗的潜在靶点。未来的研究可以进一步探索BEX2在癌症发生发展中的作用机制，并开发基于BEX2的癌症治疗方法。