Neurog3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Neurog3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01336

品系全称

C57BL/6JCya-Neurog3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-11925-Neurog3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Neurog3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01336) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
neurogenin 3
基因别称
Atoh5,Math4B,bHLHa7,ngn3
染色体号
Chr 10 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_009719 | Ensembl: ENSMUST00000050103
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:893591Homozygotes for targeted null mutations are deficient in endocrine cells of the glandular stomach and intestinal epithelium, and lack glucagon- and insulin-producing cells of the pancreas. Mutants die postnatally from diabetes.

发表文献

Nature Metabolism
2024-05-21
Interaction between the gut microbiota and colonic enteroendocrine cells regulates host metabolism
1
Neurog3,也称为Neurogenin3或Ngn3,是一种基本的螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子。在哺乳动物胚胎发育过程中,Neurog3在胰腺内分泌细胞形成中发挥着关键作用。在胰腺中,Neurog3的表达是短暂的,它在内分泌谱系的决定中起着决定性的作用,特别是在胰岛素分泌的β细胞和其它内分泌细胞类型的形成中。缺乏Neurog3的小鼠不能形成胰腺胰岛细胞,包括胰岛素分泌的β细胞,这导致糖尿病的发生。在人类中,NEUROG3基因的双等位基因突变会导致新生儿或儿童糖尿病[1]。

Neurog3的精确功能和它直接调节的下游基因程序仍然不清楚。为了解决这个问题,研究人员使用人诱导多能干细胞(hiPSC)衍生的内分泌祖细胞进行了研究,并通过CUT&RUN技术绘制了Neurog3在全基因组范围内的占位情况[1]。这项研究发现Neurog3占位了863个结合位点,这些位点对应于1263个独特的基因。Neurog3的占位不仅发生在启动子区域,也发生在远端顺式调控元件,这些元件经常在PEP活性增强子中重叠。此外,Neurog3还与许多转录因子基因结合,其中一些在胰岛细胞发育或功能中起着重要作用,例如NEUROD1、PAX4、NKX2-2、SOX4、MLXIPL、LMX1B、RFX3和Neurog3本身[1]。

除了在胰腺中的作用,Neurog3在肠道内分泌细胞(EECs)的形成中也起着关键作用。Neurog3的短暂表达使肠道分泌祖细胞成为内分泌偏向的祖细胞,从而驱动内分泌分化。在肠道中,Neurog3基因剂量的减少会导致肠道内分泌细胞的耗尽和杯状细胞的增加[2]。此外,Neurog3+祖细胞的命运选择取决于Neurog3基因剂量,高Neurog3基因剂量强制分泌祖细胞对EE谱系做出承诺,同时限制其杯状细胞谱系潜力[2]。

为了进一步了解肠道内分泌谱系的发生,研究人员使用了一种新的Neurog3敲入等位基因,该等位基因能够在单细胞水平上实时测量从内分泌分化开始的时间。这项研究揭示了肠道内分泌层次及其亚谱系,并预测了多个新的分子调节因子[3]。这些发现表明,Neurog3不仅在胰腺内分泌细胞形成中起着关键作用,而且在肠道内分泌谱系的发生中也起着重要作用。

在人类中,NEUROG3基因的双等位基因突变会导致新生儿或儿童糖尿病。然而,与小鼠不同,人类胰腺内分泌细胞生成不完全依赖于NEUROG3表达。一些研究表明,NEUROG3基因的双等位基因突变会导致新生儿或儿童糖尿病,但在一些情况下,这些突变直到中童时期才会发展为永久性IDDM[4]。此外,NEUROG3基因的双等位基因突变还会导致吸收不良性腹泻、胰岛素依赖性糖尿病和罕见的下丘脑性性腺功能减退症[5]。

为了深入了解人类胰腺中Neurog3+内分泌祖细胞的分子程序,研究人员进行了单细胞RNA测序。他们的研究揭示了人类Neurog3+细胞的独特遗传特征,并发现PROX1可能作为Neurog3的协同调节因子[6]。这些发现有助于我们更好地理解Neurog3在人类胰腺内分泌细胞形成中的作用,并为开发治疗糖尿病的β细胞再生疗法提供了新的思路。

综上所述,Neurog3是一种关键的转录因子,在胰腺和肠道内分泌细胞形成中发挥着重要作用。Neurog3的占位情况揭示了其广泛的直接控制内分泌基因的能力,这为理解Neurog3如何控制胰岛和β细胞分化提供了新的假设。此外,Neurog3的基因剂量和功能缺失突变也与多种疾病相关,包括糖尿病和吸收不良性腹泻。未来的研究需要进一步探索Neurog3的精确功能和下游基因程序,以期为治疗这些疾病提供新的策略。

参考文献:
1. Schreiber, Valérie, Mercier, Reuben, Jiménez, Sara, Serup, Palle, Gradwohl, Gérard. 2021. Extensive NEUROG3 occupancy in the human pancreatic endocrine gene regulatory network. In Molecular metabolism, 53, 101313. doi:10.1016/j.molmet.2021.101313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34352411/
2. Li, Hui Joyce, Ray, Subir K, Kucukural, Alper, Gradwohl, Gerard, Leiter, Andrew B. 2020. Reduced Neurog3 Gene Dosage Shifts Enteroendocrine Progenitor Towards Goblet Cell Lineage in the Mouse Intestine. In Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 11, 433-448. doi:10.1016/j.jcmgh.2020.08.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32822913/
3. Gehart, Helmuth, van Es, Johan H, Hamer, Karien, Rios, Anne, Clevers, Hans. 2019. Identification of Enteroendocrine Regulators by Real-Time Single-Cell Differentiation Mapping. In Cell, 176, 1158-1173.e16. doi:10.1016/j.cell.2018.12.029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712869/
4. Wang, Sui, Yan, Jingbo, Anderson, Daniel A, Wright, Christopher V E, Gu, Guoqiang. 2009. Neurog3 gene dosage regulates allocation of endocrine and exocrine cell fates in the developing mouse pancreas. In Developmental biology, 339, 26-37. doi:10.1016/j.ydbio.2009.12.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20025861/
5. Bankaitis, Eric D, Bechard, Matthew E, Gu, Guoqiang, Magnuson, Mark A, Wright, Christopher V E. 2018. ROCK-nmMyoII, Notch and Neurog3 gene-dosage link epithelial morphogenesis with cell fate in the pancreatic endocrine-progenitor niche. In Development (Cambridge, England), 145, . doi:10.1242/dev.162115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30126902/
6. Wejaphikul, Karn, Srilanchakon, Khomsak, Kamolvisit, Wuttichart, Porntaveetus, Thantrira, Shotelersuk, Vorasuk. . Novel Variants and Phenotypes in NEUROG3-Associated Syndrome. In The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 108, 52-58. doi:10.1210/clinem/dgac554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36149814/

发表文献

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