Neurod6-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Neurod6-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01333

品系全称

C57BL/6JCya-Neurod6em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-11922-Neurod6-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Neurod6-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01333) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
neurogenic differentiation 6
基因别称
Atoh2,Math-2,Math2,Nex,Nex1m,bHLHa2
染色体号
Chr 6 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_009717.2 | Ensembl: ENSMUST00000044767
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~2579 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:106593Mice homozygous for a targeted null mutation are viable and fertile and exhibit an apparently normal differentiation of CNS neurons with no obvious behavioral or motor abnormalities.
NeuroD6,也称为NEX1或MATH-2,是一种基本的螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子,在神经元发育和分化过程中起着关键作用。在神经发生过程中,NeuroD6的表达与神经元的分化和突触发生相平行,并且在成熟的脑中持续在分化的神经元中表达。NeuroD6的激活与神经元的分化和存活密切相关,它通过促进神经元形态的发生、神经生长因子(NGF)诱导的分化和血清剥夺时的长期神经元存活来发挥作用。此外,NeuroD6还与细胞骨架重组有关,其在神经元早期分化阶段增加线粒体质量和调节细胞骨架组织,提示其作为神经元分化和能量代谢的共调节因子[2]。

NeuroD6的基因表达受到两个保守启动子Nex1-P1和Nex1-P2的调控,这两个启动子位于两个不同的非编码外显子中。Nex1-P1启动子主要受保守的CRE元件调控,而Nex1-P2启动子则受保守的C/EBP结合位点的控制。C/EBP转录因子家族成员C/EBPbeta的过表达导致NGF分化的PC12细胞中Nex1-P2启动子活性增加,为C/EBP转录级联反应提供了新的见解,该级联反应促进神经发生,同时抑制胶质发生[3]。

在视网膜中,NeuroD6的表达定义了新的无长突细胞亚型,并调节它们的命运。无长突细胞是哺乳动物视网膜中约30种抑制性中间神经元,称为无长突细胞(ACs)。NeuroD6和特殊AT富集序列结合蛋白2(Satb2)这两个转录因子选择性地表达于这些亚型,并调节这些亚型在后代中的细胞命运选择。Satb2诱导NeuroD6的表达,后者在无长突细胞亚型中持续存在,并促进它们的命运,但在相关的甘氨酸能无长突细胞亚型中下调。这些结果表明,在祖细胞和后代中做出的细胞命运决定共同作用于无长突细胞的多样化[4]。

在多巴胺能神经元中,NeuroD6的表达定义了腹侧被盖区(VTA)中多巴胺能神经元的一个亚型,该亚型在奖励处理中起作用。NeuroD6 VTA神经元与伏隔核内侧壳形成突触连接,并表达囊泡谷氨酸转运蛋白2(Vglut2)基因。NeuroD6 VTA神经元的遗传操作,如VMAT2的敲除或通过NEX-Cre驱动小鼠遗传学和光遗传学进行的光遗传激活,揭示了这些神经元在调节特定奖励相关行为方面的独特作用。NeuroD6 VTA神经元对精神刺激剂的敏感性升高,并且在行为强化方面发挥作用,这些发现有助于我们更好地理解VTA神经回路[1]。

此外,NeuroD6的表达与一些神经精神疾病有关。在阿尔茨海默病(AD)的大脑中,NeuroD6的表达下调,这可能是AD大脑的一个潜在生物标志物。RNA-Seq和微阵列数据分析表明,NeuroD6在AD大脑中的一致性下调,这表明NeuroD6可能与AD的病理生理学有关[5]。

NeuroD6的表达还与VPS35的表达有关,VPS35是retromer复合物的一个关键组分,该复合物在神经退行性疾病的发生中起作用。在Vps35Neurod6小鼠中,选择性地敲除Vps35在Neurod6-Cre+锥体神经元中的表达导致神经元终端分化缺陷、神经退行性病理和新生儿死亡。表达低水平的VPS35-mCherry融合蛋白可以减轻这些表型,并防止新生儿死亡,这表明神经元Vps35在稳定retromer复合物蛋白中的关键作用,并支持Vps35作为神经退行性疾病潜在治疗靶点的观点[6]。

综上所述,NeuroD6是一种关键的转录因子,在神经元发育、分化和功能中发挥着重要作用。NeuroD6的表达与神经元的形态发生、细胞骨架重组和线粒体生物发生有关,并参与了VTA多巴胺能神经元的奖励处理功能。NeuroD6的表达下调与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的发生有关,而NeuroD6与VPS35的表达则揭示了它们在神经元功能和神经退行性疾病中的相互作用。这些发现有助于我们更好地理解NeuroD6在神经发生和神经精神疾病中的作用,为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Bimpisidis, Zisis, König, Niclas, Stagkourakis, Stefanos, Hnasko, Thomas S, Wallén-Mackenzie, Åsa. 2019. The NeuroD6 Subtype of VTA Neurons Contributes to Psychostimulant Sensitization and Behavioral Reinforcement. In eNeuro, 6, . doi:10.1523/ENEURO.0066-19.2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097625/
2. Uittenbogaard, Martine, Baxter, Kristin K, Chiaramello, Anne. . NeuroD6 genomic signature bridging neuronal differentiation to survival via the molecular chaperone network. In Journal of neuroscience research, 88, 33-54. doi:10.1002/jnr.22182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19610105/
3. Uittenbogaard, Martine, Martinka, Debra L, Johnson, Peter F, Vinson, Charles, Chiaramello, Anne. . 5'UTR of the neurogenic bHLH Nex1/MATH-2/NeuroD6 gene is regulated by two distinct promoters through CRE and C/EBP binding sites. In Journal of neuroscience research, 85, 1-18. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075921/
4. Kay, Jeremy N, Voinescu, P Emanuela, Chu, Monica W, Sanes, Joshua R. 2011. Neurod6 expression defines new retinal amacrine cell subtypes and regulates their fate. In Nature neuroscience, 14, 965-72. doi:10.1038/nn.2859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21743471/
5. Satoh, Jun-Ichi, Yamamoto, Yoji, Asahina, Naohiro, Kitano, Shouta, Kino, Yoshihiro. 2014. RNA-Seq data mining: downregulation of NeuroD6 serves as a possible biomarker for alzheimer's disease brains. In Disease markers, 2014, 123165. doi:10.1155/2014/123165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548427/
6. Zhao, Yang, Tang, Fulei, Lee, Daehoon, Xiong, Wen-Cheng. 2021. Expression of Low Level of VPS35-mCherry Fusion Protein Diminishes Vps35 Depletion Induced Neuron Terminal Differentiation Deficits and Neurodegenerative Pathology, and Prevents Neonatal Death. In International journal of molecular sciences, 22, . doi:10.3390/ijms22168394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34445101/