Boc-flox 基因敲除小鼠

基因BOC（Bocillin co-receptor）编码一种与细胞表面的免疫球蛋白超家族相关的受体样蛋白，与同源因子CDO（Cerebral Organizer）形成复合物，共同正调节体外肌生成。BOC在脊椎动物胚胎发生过程中广泛表达，在空间和时间上受到限制。BOC表达的最高水平在E10.5到E15.5之间，最强的信号在发育中的肌肉骨骼和中枢神经系统中观察到。在发育的后期，BOC表达变得更加受限，主要局限于包含增殖细胞、未分化细胞或两者的区域[5]。这种表达模式与CDO的表达模式非常相似，表明这些蛋白可能在体内协同作用，在脊椎动物胚胎发生过程中确定、分化和/或多种细胞类型的发育中发挥作用。

BOC是sonic hedgehog (SHH)通路的共受体，在哺乳动物颅面发育过程中，HH通路控制着多个方面。HH配体通过经典的受体PTCH1以及三种共受体GAS1、CDON和BOC进行信号传导。这些共受体在胚胎发生过程中共同介导适当的HH信号传导。研究发现，单独删除Gas1或Cdon会导致小鼠出现可变的全前脑畸形表型，甚至在共分离背景下也是如此。相比之下，发现Boc的删除会导致面部增宽，这与HH靶基因表达的增加相关。此外，在Gas1-null背景下删除Boc部分缓解了Gas1单突变体中观察到的颅面缺陷；这种表型随发育时间的推移而持续存在，导致颅面结构的显著改善。这与其他组织中HH依赖性表型的情况形成对比，在其他组织中，Gas1和Boc的联合删除会使表型显著恶化。这些数据表明，BOC在颅面发育过程中作为HH信号传导的多功能调节因子，以组织特异性方式交替促进或抑制HH通路活性[6]。

在人类全前脑畸形（HPE）中，杂合性、功能缺失突变与SHH通路相关，但突变携带者表现出高度变异的临床表现，导致“常染色体显性伴修饰因子”模型，其中易感突变的渗透性和表达性由遗传或环境修饰因子决定。研究发现，BOC编码SHH共受体，是小鼠中沉默的HPE修饰基因。在HPE患者中发现了错义BOC变体。与这些等位基因作为HPE修饰因子一致，个别变异的BOC蛋白在基于细胞的SHH信号传导测定中具有功能丧失或获得功能特性。因此，除了特定SHH通路基因中的杂合性、功能缺失突变和未明确的环境成分外，研究还确定了HPE中的第三个变量：低频修饰基因，BOC是第一个被确定的[1]。

除了在HPE中的作用外，BOC在治疗胶质母细胞瘤（GBM）中也具有重要意义。GBM是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤，尽管在开发新治疗方法方面做出了广泛努力，但其死亡率仍然很高。GBM表现出肿瘤内和肿瘤间的异质性，导致耐药性和最终肿瘤复发。GBM肿瘤的大规模基因组和蛋白质组分析揭示了潜在的药物靶点。为了进行有效的药物化学运动并最终发现临床候选药物，必须验证有效和“可药物”的靶点。研究发现，在GBM患者中，有20个基因（包括BOC）在GBM患者的一小部分中过表达，并与不良生存结果相关。重要的是，这些基因中有9个在GBM中的表达高于低级别胶质瘤，并可能参与疾病进展。因此，BOC可能成为GBM治疗中的潜在药物靶点[2]。

在脂肪瘤的诊断中，BOC也发挥重要作用。脂肪瘤是一种罕见的良性脂肪组织肿瘤，主要发生在婴儿和儿童中。脂肪瘤的组织学诊断有时很困难，因为它与其它脂肪瘤相似。PLAG1基因重排的检测对脂肪瘤的诊断很有用。在脂肪瘤中，已知有4个PLAG1融合伙伴基因：8q24.1上的HAS2、7q22上的COL1A2、2q32上的COL3A1和8q12上的RAB2A。研究发现，在脂肪瘤中存在一种新的融合基因BOC-PLAG1。BOC-PLAG1融合转录本由BOC基因的第一个外显子与PLAG1基因的第二个或第三个外显子融合而成。PLAG1表达在肿瘤标本中比在人脂肪细胞中高35.7±2.1倍。由于易位，BOC的组成型活性启动子导致PLAG1过表达。BOC-PLAG1融合基因的鉴定将导致对脂肪瘤更准确的诊断[3]。

此外，BOC-PLAG1融合基因也在多形性腺瘤中被发现。多形性腺瘤是最常见的良性唾液腺肿瘤。研究发现，在一例细胞型多形性腺瘤中，RNA测序结果显示存在BOC-PLAG1融合基因。PLAG1融合基因的存在与细胞形态学相结合，支持了多形性腺瘤的诊断。该肿瘤被手术切除，并被证明是具有分散的软骨粘液样和胶原性间质的细胞型多形性腺瘤。据我们所知，这是第一例报道的具有BOC-PLAG1的多形性腺瘤。RNA测序在细胞学标本中的应用有助于对唾液腺肿瘤进行更具体的诊断[4]。

综上所述，基因BOC在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括肌生成、颅面发育、全前脑畸形、胶质母细胞瘤和脂肪瘤等。BOC作为SHH通路的共受体，在胚胎发生过程中与CDO协同作用，共同调节肌生成。此外，BOC还在颅面发育中作为HH信号传导的多功能调节因子，以组织特异性方式交替促进或抑制HH通路活性。BOC还与HPE、GBM和脂肪瘤等疾病的发生和发展密切相关。因此，进一步研究BOC的生物学功能和在疾病中的作用机制，对于开发新的治疗方法具有重要的意义。