Srgap1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Srgap1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01221

品系全称

C57BL/6JCya-Srgap1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-117600-Srgap1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Srgap1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01221) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
SLIT-ROBO Rho GTPase activating protein 1
基因别称
4930572H05Rik,Arhgap13
染色体号
Chr 10 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001081037.2 | Ensembl: ENSMUST00000081688
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~696 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
SRGAP1,即Slit-Robo Rho GTPase activating protein 1,是一个编码GTPase活化蛋白的基因,该蛋白能够特异性地激活Rho家族GTPases,尤其是Cdc42,这是一种在小GTPase超家族中的蛋白质。Cdc42在细胞骨架的重组、细胞迁移和信号传导等生物学过程中发挥着关键作用。SRGAP1的功能对这些过程有重要影响,其通过调控Cdc42的活性,参与多种细胞生物学过程,包括神经元引导、细胞分裂、细胞迁移和肿瘤发生等。

在甲状腺癌的研究中,SRGAP1被认为是乳头状甲状腺癌(PTC)的易感基因。一项全基因组连锁分析在38个家族中进行了研究,发现SRGAP1基因在连锁峰中作为PTC的候选基因。此外,在两个大型的PTC患者和对照组队列中进行的靶向关联研究和筛选也支持了这一结论。研究确定了两个错义变异,Q149H和A275T,分别定位于Fes/CIP4同源结构域,与一个家族中的疾病相关。另一个错义变异R617C位于RhoGAP结构域,在另一个家族中发现。生化实验表明,Q149H和R617C变异严重损害了SRGAP1灭活Cdc42的能力,这表明SRGAP1可能在PTC的易感性中起着重要作用[1]。

SRGAP1在胃癌的发生发展中也可能发挥着致癌基因的作用。研究发现,SRGAP1在75%的胃癌细胞系中过表达。在TCGA队列中的原发性胃癌样本中,SRGAP1在1.9%的病例中显示基因扩增,其mRNA表达与拷贝数增加呈正相关。通过siRNA介导的敲低实验表明,敲低SRGAP1可以抑制胃癌细胞的增殖、减少集落形成,并显著抑制细胞的侵袭和迁移。此外,SRGAP1被发现是两个肿瘤抑制性miRNA,miR-340和miR-124的直接靶点。这两个miRNA在原发性胃癌中下调,其降低水平与不良预后相关。这些数据表明,SRGAP1在胃癌发生发展中起着致癌基因的作用,通过激活Wnt/β-catenin信号通路[2]。

除了甲状腺癌和胃癌,SRGAP1还与家族性非髓性甲状腺癌(FNMTC)相关。FNMTC占所有甲状腺癌的3-9%,其中只有5%的综合征形式有研究的驱动基因突变。SRGAP1是已知的4个易感基因之一,其余的还包括TITF-1/NKX2.1、FOXE1和HABP2基因。其中,只有FOXE1和HABP2基因已被其他研究组验证。SRGAP1的发现为FNMTC的遗传基础提供了新的见解[3]。

SRGAP1还与结直肠癌相关。研究发现,SRGAP1在47.5%的结直肠癌组织中表达显著下调,这与淋巴管侵袭、肿瘤分化不良、TNM分期高和生存率差相关。免疫沉淀和免疫荧光实验表明,SRGAP1是Robo1的相互作用蛋白,并且在Slit2处理后,在结直肠癌细胞中显示出相似的亚细胞分布。小GTPase下拉实验和迁移实验表明,Slit2-Robo1信号通过SRGAP1抑制Cdc42的活性和结直肠癌细胞迁移。SRGAP1在结直肠癌中的下调与肿瘤进展和不良预后相关[4]。

SRGAP1还与先天性肾脏和尿路异常(CAKUT)相关。研究发现,在26个CAKUT的基因不明确家族中,SRGAP1基因存在两个杂合突变。SRGAP1是SLIT2-ROBO2信号通路中的小GTPase活化蛋白,对肾脏发育至关重要。此外,SLIT2基因在749个CAKUT个体中也存在3个杂合突变。这些突变导致肾发育异常,包括囊肿性肾发育不良、单侧肾发育不全和收集系统重复。这些发现表明,SRGAP1和SLIT2基因突变是CAKUT的潜在病因[5]。

SRGAP1还与MECP2重复综合征(MDS)相关。MDS是一种X连锁神经发育障碍,由MECP2和IRAK1基因剂量增加引起,表现为智力障碍、发育迟缓、肌张力减退、癫痫和反复感染。研究发现,在MDS患者和携带者的皮肤成纤维细胞中,SRGAP1基因的表达发生了改变。这表明SRGAP1在MDS的病理生理过程中可能发挥着重要作用[6]。

综上所述,SRGAP1是一个重要的基因,其功能涉及到多种生物学过程,包括神经元引导、细胞分裂、细胞迁移和肿瘤发生等。SRGAP1在多种癌症,如甲状腺癌、胃癌和结直肠癌中发挥着重要作用。此外,SRGAP1还与先天性肾脏和尿路异常和神经发育障碍相关。SRGAP1的研究对于深入理解其生物学功能和疾病发生机制具有重要意义。

参考文献:
1. He, Huiling, Bronisz, Agnieszka, Liyanarachchi, Sandya, Jarząb, Barbara, de la Chapelle, Albert. 2013. SRGAP1 is a candidate gene for papillary thyroid carcinoma susceptibility. In The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 98, E973-80. doi:10.1210/jc.2012-3823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23539728/
2. Huang, Tingting, Zhou, Yuhang, Zhang, Jinglin, Kang, Wei, To, Ka Fai. 2017. SRGAP1, a crucial target of miR-340 and miR-124, functions as a potential oncogene in gastric tumorigenesis. In Oncogene, 37, 1159-1174. doi:10.1038/s41388-017-0029-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234151/
3. Peiling Yang, Samantha, Ngeow, Joanne. 2016. Familial non-medullary thyroid cancer: unraveling the genetic maze. In Endocrine-related cancer, 23, R577-R595. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27807061/
4. Feng, Yuyang, Feng, Lei, Yu, Di, Zou, Jian, Huang, Zhaohui. 2016. srGAP1 mediates the migration inhibition effect of Slit2-Robo1 in colorectal cancer. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 35, 191. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923383/
5. Kamani, Tina, Charkhchi, Parsa, Zahedi, Afshan, Akbari, Mohammad R. 2022. Genetic susceptibility to hereditary non-medullary thyroid cancer. In Hereditary cancer in clinical practice, 20, 9. doi:10.1186/s13053-022-00215-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255942/
6. Xu, Hua, Yu, XueWen, Li, Yun, Yang, ShuDong, Shao, MuMin. 2022. Collagen IV and Podocyte-Related Gene Variants in Patients with Concurrent IgA Nephropathy and Thin Basement Membrane Nephropathy. In Nephron, 147, 301-310. doi:10.1159/000526971. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36349777/