Pip4k2c-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Pip4k2c-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01187

品系全称

C57BL/6JCya-Pip4k2cem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-117150-Pip4k2c-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Pip4k2c-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01187) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
phosphatidylinositol-5-phosphate 4-kinase, type II, gamma
基因别称
Pip5k2c
染色体号
Chr 10 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_054097 | Ensembl: ENSMUST00000013970
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2152214Mice homozygous for a knock-out allele develop enhanced immune responses associated with T cell hyperactivation, increased T cell proliferation, increased immune infiltrates in various tissues, increased plasma cytokine levels, and increased mTORC1 signaling.
Pip4k2c,也称为PIP4K2C,是磷脂酰肌醇-5-磷酸4激酶家族(PIP4K2)的一个成员,编码磷脂酰肌醇-5-磷酸4激酶γ(PI5P4Kγ)酶。PI5P4Kγ是一种脂质激酶,负责将磷脂酰肌醇-5-磷酸(PI5P)转化为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)。PIP2是一种重要的信号分子,参与细胞内的多种信号转导途径,包括调节细胞生长、代谢和应激反应。PIP4K2家族包括PIP4K2A、PIP4K2B和PIP4K2C三个成员,它们在细胞内具有不同的表达模式和功能。PIP4K2A和PIP4K2C在多种组织和细胞中广泛表达,而PIP4K2B的表达则相对较低。PIP4K2C在心脏、免疫细胞和神经元中表达较高,而PIP4K2A和PIP4K2B则在肝脏、脂肪细胞和某些肿瘤细胞中表达较高。

研究表明,Pip4k2c在多种生物学过程中发挥重要作用。首先,Pip4k2c参与调节免疫系统的功能。在研究中,发现Pip4k2c基因的缺失会导致小鼠免疫系统的过度激活,表现为炎症反应增强和T细胞活性的增加。具体来说,Pip4k2c缺失小鼠的组织中出现免疫细胞浸润增加,血浆中的促炎细胞因子(如IFNγ、IL-12和IL-2)水平升高,T辅助细胞数量增加,调节性T细胞数量减少,以及T细胞的增殖增加。此外,Pip4k2c缺失小鼠的多种组织中mTORC1信号通路过度激活,而使用雷帕霉素治疗可以降低炎症表型,减少组织中的mTORC1信号传导和血浆中的促炎细胞因子水平[1]。

其次,Pip4k2c在心脏疾病中发挥作用。研究发现,在心脏肥大和衰竭患者的心脏中,Pip4k2c的表达显著下调。在心脏疾病模型中,敲除Pip4k2c基因会导致心脏肥大、纤维化和猝死的风险增加。相反,通过使用修饰的mRNA(modRNA)基因传递平台 transiently上调Pip4k2c的表达可以改善心脏功能,逆转心脏肥大和纤维化,并提高生存率。机制上,Pip4k2c通过其N端结构域抑制TGFβ1信号传导,并调节磷o-AKT 1/2/3和磷o-Smad3的表达,从而抑制心脏肥大和纤维化的发展[2]。

此外,Pip4k2c的表达水平与急性髓系白血病(AML)患者的临床预后相关。研究发现,在AML患者中,Pip4k2a和Pip4k2c的mRNA水平显著降低,而Pip4k2b的mRNA水平没有明显变化。低水平的Pip4k2a和Pip4k2c与AML患者的良好预后相关。基因集富集分析表明,Pip4k2基因的表达与信号转导、RNA代谢和基因组不稳定性相关的生物学过程相关[3]。

Pip4k2c与其他基因之间存在遗传相互作用。研究发现,Pip4k2c基因的缺失可以补偿FIG4基因的缺陷,减轻FIG4基因缺失引起的神经病变。在C57BL/6J小鼠中,Fig4基因缺失导致的新生儿死亡率可以通过降低Pip4k2c的表达来挽救。此外,Pip4k2c缺失还可以减轻Fig4基因缺失细胞中溶酶体增大的特征[4]。

Pip4k2c的表达水平与Galloway-Mowat综合征(GAMOS)中的肾病综合征相关。研究发现,WDR73基因缺失会导致GAMOS1的发生,并引起细胞粘附受损、伪足减少和G2/M期阻滞等细胞形态学变化。WDR73缺失的细胞中,差异表达基因富集在焦点粘附(FA)通路中。进一步研究发现,WDR73通过自噬-溶酶体途径调节Pip4k2c蛋白的稳定性。WDR73缺失导致Pip4k2c蛋白稳定性降低,进而导致PIP2水平降低和焦点粘附形成受损[5]。

此外,Pip4k2c的表达水平与AML患者的预后相关。研究发现,高水平的Pip4k2a和Pip4k2c是AML患者的不良预后的独立标志物。使用THZ-P1-2(PIP4K2泛抑制剂)可以抑制AML细胞中的mTOR信号通路,诱导细胞死亡和自噬,并增强抗白血病药物的作用。THZ-P1-2与抗白血病药物(如venetoclax)的联合使用可以显著降低AML细胞的活力并诱导细胞凋亡[6,7]。

综上所述,Pip4k2c基因在免疫系统的调节、心脏疾病的发生发展、AML的预后以及与其他基因的遗传相互作用等方面发挥重要作用。Pip4k2c的表达水平与多种疾病的发生和发展密切相关,为疾病的诊断、治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Shim, Hyeseok, Wu, Chuan, Ramsamooj, Shivan, Kuchroo, Vijay Kumar, Cantley, Lewis C. 2016. Deletion of the gene Pip4k2c, a novel phosphatidylinositol kinase, results in hyperactivation of the immune system. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 113, 7596-601. doi:10.1073/pnas.1600934113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27313209/
2. Magadum, Ajit, Singh, Neha, Kurian, Ann Anu, Hajjar, Roger, Zangi, Lior. 2021. Therapeutic Delivery of Pip4k2c-Modified mRNA Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in the Failing Heart. In Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 8, 2004661. doi:10.1002/advs.202004661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34026458/
3. Lima, Keli, Coelho-Silva, Juan Luiz, Kinker, Gabriela Sarti, Lucena-Araujo, Antonio Roberto, Machado-Neto, João Agostinho. 2019. PIP4K2A and PIP4K2C transcript levels are associated with cytogenetic risk and survival outcomes in acute myeloid leukemia. In Cancer genetics, 233-234, 56-66. doi:10.1016/j.cancergen.2019.04.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31109595/
4. Cao, Xu, Lenk, Guy M, Meisler, Miriam H. . Altered phenotypes due to genetic interaction between the mouse phosphoinositide biosynthesis genes Fig4 and Pip4k2c. In G3 (Bethesda, Md.), 13, . doi:10.1093/g3journal/jkad007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36691351/
5. Li, Hongyan, Liu, Fang, Kuang, Hanzhe, Li, Zhuo, Wu, Lingqian. 2022. WDR73 Depletion Destabilizes PIP4K2C Activity and Impairs Focal Adhesion Formation in Galloway-Mowat Syndrome. In Biology, 11, . doi:10.3390/biology11101397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36290302/
6. Lima, Keli, Carvalho, Maria Fernanda Lopes, Pereira-Martins, Diego Antonio, Machado-Neto, João Agostinho, Rego, Eduardo Magalhães. 2023. Pharmacological Inhibition of PIP4K2 Potentiates Venetoclax-Induced Apoptosis in Acute Myeloid Leukemia. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms242316899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38069220/
7. Lima, Keli, Nogueira, Frederico Lisboa, Cipelli, Marcella, Machado-Neto, João Agostinho, Rego, Eduardo Magalhães. 2024. Potency and efficacy of pharmacological PIP4K2 inhibitors in acute lymphoblastic leukemia. In European journal of pharmacology, 977, 176723. doi:10.1016/j.ejphar.2024.176723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851560/