Acsm1-flox 基因敲除小鼠

ACSM1，也称为酰基辅酶A合成酶中链家族成员1，是一种中链酰基辅酶A合成酶家族成员，在脂肪酸代谢中发挥重要作用。ACSM1主要参与中链脂肪酸的活化，将其转化为酰基辅酶A，进而参与脂肪酸的氧化和合成过程。此外，ACSM1还与细胞生长、增殖和代谢调节有关，与多种疾病的发生和发展密切相关。

ACSM1在前列腺癌中表现出明显的致癌作用。一项研究通过分析基因表达谱和基因组数据集，发现ACSM1的表达在前列腺癌中显著高于邻近的非肿瘤组织。ACSM1表达的增加与较差的预后和较短的生存时间相关。此外，ACSM1基因的基因组拷贝数改变，包括缺失、扩增和氨基酸改变，在前列腺癌中频繁观察到。然而，这些突变与基因表达水平没有相关性。ACSM1基因扩增与前列腺癌转移风险增加显著相关，ACSM1基因改变与疾病无进展生存期和进展无生存期恶化显著相关。基因功能分型和基因集富集分析显示，ACSM1在前列腺癌中的致癌作用主要通过代谢途径和细胞外基质（ECM）-受体相互作用信号通路实现，而与微环境免疫信号通路无关，ACSM1表达与肿瘤微环境中的免疫细胞浸润或前列腺癌免疫亚型无关。因此，ACSM1可能是一种新的致癌基因，可以作为前列腺癌筛查和预后预测的生物标志物，以及潜在的治疗靶点[1]。

ACSM1基因变异与精神分裂症和重度抑郁症在汉族人群中的遗传关联。精神分裂症和重度抑郁症是两种最常见的严重精神疾病，其病因尚不清楚。ACSM1基因已被确定为精神分裂症的易感基因。ACSM1催化脂肪酸的活化，在代谢系统中发挥重要作用。一些证据表明ACSM1对重度抑郁症有遗传风险。该研究旨在评估ACSM1基因在这两种疾病中的常见遗传风险。共招募了1235名精神分裂症患者、1045名重度抑郁症患者和1235名中国血统的对照组。对ACSM1中的6个单核苷酸多态性（SNPs）进行了基因分型，以测试它们与精神分裂症和重度抑郁症的相关性。发现SNP rs163234与精神分裂症显著相关（Pallele=1.700×10(-3)，OR=1.350 [95% CI=1.152-1.581]）和重度抑郁症（Pallele=4.800×10(-3)，OR=1.329 [95% CI=1.127-1.567]）。SNP rs433598与精神分裂症有很强的相关性（Pallele=4.300×10(-3)，OR=1.303 [95% CI=1.117-1.520]）。两个阳性标记所包含的块型的单倍型分析也显示出显著的相关性。这是首次评估ACSM1基因与精神分裂症和重度抑郁症的遗传易感性的可能关联。数据首次表明ACSM1基因与汉族人群精神分裂症和重度抑郁症的遗传易感性呈正相关[2]。

ACSM1在慢性子宫内膜炎中的表达也发生了改变。慢性子宫内膜炎是一种持续的子宫内膜炎症，其特征是子宫内膜间质中浆细胞的浸润。CD138免疫组化被认为是提高慢性子宫内膜炎诊断率的一种方法。使用CD138阳性细胞数等于或大于五作为慢性子宫内膜炎的诊断标准，在患有不孕症的女性中识别出24例慢性子宫内膜炎和33例非慢性子宫内膜炎病例。对这些57个病例进行了RNA测序分析，试图阐明慢性子宫内膜炎的分子发病机制，并寻找新的慢性子宫内膜炎生物标志物。通过比较慢性子宫内膜炎和非慢性子宫内膜炎组，发现慢性子宫内膜炎患者子宫内膜中上调的20个基因，包括12个免疫球蛋白相关基因和8个非免疫球蛋白基因作为差异表达基因。8个非免疫球蛋白基因是MUC5AC、LTF、CAPN9、MESP1、ACSM1、TVP23A、ALOX15和MZB1。通过分别分析月经周期的增殖期和分泌期样本，还发现了4个在慢性子宫内膜炎子宫内膜中上调的非免疫球蛋白基因：通过比较增殖期样本，发现CCDC13上调；通过比较分泌期样本，发现OVGP1、MTUS2和CLIC6上调。虽然上调的基因可能作为慢性子宫内膜炎的新型诊断标志物，但许多基因仅在有限的慢性子宫内膜炎病例中上调，表现为CD138阳性细胞数量极高，接近或超过一百。特别是，无论CD138阳性细胞数量多少，TVP23A在大多数慢性子宫内膜炎病例中上调。慢性子宫内膜炎病例中子宫内膜TVP23A的上调可能反映了与子宫内膜固有细胞类型或细胞类型相关的病理生理学，而不是浆细胞的积累。临床和转录组信息数据，有助于我们识别与慢性子宫内膜炎相关的基因表达特征[3]。

ACSM1还与卵巢癌的预后和免疫景观有关。一项研究通过分析卵巢癌患者的基因表达谱，发现了一个由9个与嘌呤代谢相关的基因组成的预后特征，包括ACSM1、CACNA1C、EPHA4、TPM3、PDIA4、JUNB、EXOSC4、TRPM2和CXCL9。由特征定义的风险组能够区分患者的预后风险和免疫景观。特别是，风险评分提供了有希望的个性化药物选择。通过结合风险评分和临床特征，创建了一个更详细的复合列线图，可以实现更完整和个性化的预后预测。此外，还展示了顺铂耐药和顺铂敏感卵巢癌细胞之间的代谢差异。总之，进行了卵巢癌患者与嘌呤代谢相关基因的首次全面分析，并创建了一个可行的预后特征，将有助于风险预测和支持个性化医疗[4]。

ACSM1还与精神分裂症在挪威全基因组研究中复制的基因变异相关。进行了一项精神分裂症的全基因组关联研究（GWAS），在挪威发现样本中包含201例病例和305例对照（TOP研究），并在更大的欧洲样本中进行了针对性的复制分析，包含2663例病例和13,780例对照（SGENE-plus研究）。首先，发现样本使用Affymetrix全基因组人类SNP阵列6.0进行基因分型，并对572,888个标记进行了精神分裂症相关性的测试。发现发现样本中没有任何SNPs达到全基因组显著性（P<8.7 x 10(-8)）。其次，根据GWAS数据，选择了1000个在发现TOP样本中P值最低的标记，并在复制样本中测试了这些标记（或基于HapMap的替代标记）与精神分裂症的相关性。在复制样本中，有16个位点与精神分裂症相关（名义P值<0.05且OR一致）。接下来，对这些两项研究的发现进行了联合分析，与精神分裂症关联最强的证据来自9p21上的rs7045881、16p12上的rs433598和10q21上的rs10761482。这些标记分别位于PLAA、ACSM1和ANK3基因中。PLAA之前未被描述为易感基因，但9p21被暗示为精神分裂症连锁区域。ACSM1已在之前的精神分裂症GWAS研究中被确定为易感基因。ANK3与精神分裂症的关联令人着迷，鉴于ANK3最近与双相情感障碍的关联，从而支持这些精神病理实体之间遗传易感性重叠的假设[5]。

ACSM1在前列腺癌中与筛孔样模式相关，并与较差的预后相关。前列腺癌的筛孔样模式，包括浸润性筛孔样癌（ICC）和/或导管内癌（IDC）与较差的预后相关，其潜在的机制尚不清楚。因此，旨在识别这种特征的生物标志物。使用根治性前列腺切除术队列，使用RNA测序数据进行患者内差异表达分析，比较筛孔样模式样本和非筛孔样Gleason模式4（NcGP4；n=13）。ACSM1、GRIN3A、PCDHB2和REG4被确定为差异表达，并使用实时逆转录聚合酶链反应（n=99；321 RNA样本）和组织微阵列上的RNA原位杂交（n=479；2047组织核心）进行了验证。在相同患者（n=27；p=0.005）和不同患者（n=83；p=0.001）之间评估时，GRIN3A在筛孔样模式中显著高于NcGP4。与ICC、NcGP4和良性组织相比，IDC中GRIN3A的表达更常见（52% vs. ≤32%）。当IDC和NcGP4在同一患者内（173对组织核心；54名患者）进行比较时，38（22%）对组织微阵列核心对仅在IDC中表达GRIN3A，33（19%）在IDC和NcGP4中表达，14（8%）仅在NcGP4中表达，88（51%）在两种实体中均为阴性（p=0.001）。GRIN3A与生化复发相关（log-rank，p=0.002）。总之，异位GRIN3A表达是筛孔样前列腺癌的RNA生物标志物，特别是IDC[6]。

ACSM1在反复种植失败中与免疫微环境的变化相关。相关研究表明，杀伤免疫球蛋白样受体2DL4（KIR2DL4）与早期妊娠中的血管重塑相关，可能在免疫中发挥重要作用。本研究从基因表达综合数据库（GEO）中提取了与反复种植失败（RIF）相关的GSE58144数据集。首先，进行了免疫微环境分析，以分析KIR2DL4在RIF中的发病机制。然后，进行了基因集富集分析（GSEA）以研究KIR2DL4的功能。此外，构建了TF-mRNA-miRNA和共表达网络，以揭示KIR2DL4的潜在调节机制。此外，获得了与KIR2DL4相关并在RIF中差异表达的基因，并将其定义为关键基因，进一步探索了这些基因的功能。KIR2DL4可用于RIF的临床诊断，并与其在RIF中免疫微环境的变化相关。从功能的角度来看，KIR2DL4与补体和凝血级联、自然杀伤细胞介导的细胞毒性等免疫相关功能相关。此外，构建了包含KIR2DL4、9个转录因子和29个miRNAs的TF-mRNA-miRNA调控网络。此外，筛选出KIR2DL4、ACSM1、IL2RB和PTPN11作为关键基因，它们与免疫相关功能相关。本研究深入分析了KIR2DL4的功能及其在RIF中的作用，发现STAT1可能通过INF-γ/JAK2/STAT1信号通路上调KIR2DL4。此外，中黄体期子宫内膜中过表达的KIR2DL4可能通过影响胚胎种植微环境来影响胚胎种植，这可能有助于深入了解RIF的分子机制[7]。

ACSM1在牛和羊肌肉中与肌内脂肪百分比相关。在牛肌肉中，编码参与甘油三酯和脂肪酸合成和储存的蛋白质的基因表达与肌内脂肪（IMF）%相关。相同的基因是否也与羊肌肉中的IMF%相关，是否可以使用相同的基因集来估计两种物种的IMF%？计算了20只羊的腰大肌（LM）中基因表达（微阵列）与IMF%之间的相关性。对来自羊数据集和等量牛相关性数据集和牛差异表达数据集的集成分析进行了研究。共确定了30个基因在牛和羊中与IMF%强相关。基因重叠高度显著，TAG基因集中的8个基因和FA基因集中的8个基因分别位于羊中最相关的前100个和500个基因中，P值=0。在30个基因中，CIDEA、THRSP、ACSM1、DGAT2和FABP4在两种物种中具有最高的平均排名。使用来自两个小群布拉曼牛（对照组和已知可降低肌肉IMF%的生长激素处理组）和总共22头动物的数据，检验了直接测量和不同的IMF%估计器（超声和基因表达）区分两组的能力。直接测量的IMF%和从超声扫描估计的IMF%无法区分两组。然而，使用基因表达来估计IMF%可以区分两组。将用于估计IMF%的基因数量从1增加到5，可以显著提高区分能力；但是，将基因数量增加到15，几乎没有进一步的改进。我们已经证明了比较方法在牛和羊的LM中识别稳健的IMF%估计器的效用。我们还证明了使用基因表达在单个农场/处理组内对动物进行IMF%排名或估计两个农场/处理组之间IMF%差异的多种方法（可能适用于比传统方法小得多的动物组）[8]。

ACSM1与人类肝脏和细胞系中的疾病风险基因属于酰基辅酶A合成酶中链（ACSM）家族。人类ACSM1、2A和B、3和5基因位于16p12-13染色体上，编码催化中链长度脂肪酸活化的酶。关联研究将ACSM基因的多个多态性与胰岛素抵抗综合征的特征相关联。在本研究中，通过qRT-PCR，ACSM转录本在人类肝脏中的表达水平比细胞系高3到>400倍。这种差异在蛋白水平上也很明显，如ACSM2所示。在肝脏中，ACSM2是最丰富的转录本，其表达水平比ACSM3高六倍（vs. ACSM3），比ACSM1高>300倍。通过GFP标记，展示了ACSM2蛋白的线粒体定位和N端靶向序列的存在。已证实ACSM2B是人类肝脏中主要的转录本，因此，该基因的遗传变异可能在疾病易感性中发挥重要作用[9]。

ACSM1与唐氏综合症中的阿尔茨海默病的共同遗传特征相关。唐氏综合症（DS）患者出生时具有额外的21号染色体副本，其中许多个体在老年时发展成阿尔茨海默病（AD）。这在一定程度上是由于21号染色体上额外的APP基因。到40岁时，大多数DS患者都出现了淀粉样斑块，这些斑块会破坏脑细胞功能，并增加他们患AD的风险。大约一半的DS患者在50至60岁之间发展成AD和相关痴呆，这是遗传性AD（早发性AD）发生的年龄。在没有21号染色体三倍体的情况下，APP基因的复制本身就是早发性AD的原因，这表明拥有三个APP副本在AD的发展中很重要，在DS中也是如此。通过整合分析来自AD和DS相关β淀粉样肽的MeSH查询、21号染色体、GWAS确定的AD风险因子基因和DS个体中差异表达的基因集，研究了AD和DS之间的关系。基于功能富集分析、转录因子谱和网络相互作用，评估了每个基因集的独特和共享方面。在APP处理、Tau翻译后修饰和网络连通性方面，可能与两种疾病都重要的基因包括ACSM1、APBA2、APLP1、BACE2、BCL2L、COL18A1、DYRK1A、IK、KLK6、METTL2B、MTOR、NFE2L2、NFKB1、PRSS1、QTRT1、RCAN1、RUNX1、SAP18、SOD1、SYNJ1和S100B。发现氧化应激、凋亡、炎症和免疫系统过程可能参与了AD和DS的发病机制，这与其他已发表的报道一致[10]。

综上所述，ACSM1是一种重要的基因，参与脂肪酸代谢和多种生物学过程。ACSM1在多种疾病中发挥重要作用，包括前列腺癌、精神分裂症、重度抑郁症、慢性子宫内膜炎、卵巢癌、唐氏综合症中的阿尔茨海默病等。ACSM1的研究有助于深入理解脂肪酸代谢和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。