Akt2-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Akt2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01126

品系全称

C57BL/6JCya-Akt2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-11652-Akt2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Akt2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01126) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
mTOR信号通路
AMPK信号通路
ErbB信号通路
JAK-STAT信号通路
MAPK信号通路
PI3K-Akt信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
thymoma viral proto-oncogene 2
基因别称
2410016A19Rik,PKB,PKBbeta
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001110208 | Ensembl: ENSMUST00000108344
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~3.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:104874Homozygotes for targeted null mutations exhibit insulin resistance and elevated plasma triglycerides. In males, the insulin resistance may progress to overt diabetes.
AKT2,也称为AKT serine/threonine kinase 2,是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶,属于AKT家族成员之一。AKT家族在细胞生长、代谢、生存和凋亡等多种生物学过程中发挥着关键作用。AKT2通过磷酸化下游底物,如糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、蛋白激酶B(PKB)等,参与调控葡萄糖代谢、细胞生长和凋亡等过程。

芬兰特有的AKT2基因变异p.P50T/AKT2(次要等位基因频率(MAF)= 1.1%)与胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2D)的易感性增加相关。体外研究发现,这种基因变异会影响骨骼肌细胞中的葡萄糖代谢和细胞内信号传导。胰岛素刺激的葡萄糖摄取和葡萄糖转化为糖原在变异型肌管中并未显著受到影响,但胰岛素刺激的糖酵解速率却有所降低。此外,胰岛素刺激的AKT-Thr308、AS160-Thr642和GSK3β-Ser9的磷酸化在变异型肌管中也有所减少,提示胰岛素信号传导可能受到影响。计算机模拟研究也表明,非同义单核苷酸多态性(nsSNPs)可能导致AKT2蛋白结构和功能的改变,从而影响胰岛素抵抗和T2D的发生[1,5]。

DNA甲基化是一种表观遗传修饰,与神经管缺陷(NTDs)的发生相关。研究发现,AKT2基因启动子区域的DNA高甲基化与NTDs的发生相关。在NTDs患者中,AKT2和CDC25C基因的表达水平较低,且AKT2启动子区域的甲基化程度较高。这表明DNA甲基化可能是NTDs发生的一种可能的表观遗传变化,AKT2基因可能是NTDs的候选基因[2]。

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的内分泌疾病,与胰岛素抵抗和T2D的发生相关。研究发现,AKT2基因多态性(rs2304186)与PCOS的发生相关,尤其是在中国壮族人群中,rs2304186基因型与PCOS的发生风险增加相关。这表明AKT2基因多态性可能在PCOS的发生中发挥作用[3]。

高级别浆液性卵巢癌(HGSC)是一种具有高致死率的女性癌症。研究发现,BCAM-AKT2融合基因在HGSC中频繁出现,并且这种融合基因可以翻译成一个异常但具有功能的激酶融合蛋白,具有致癌性。这种融合蛋白是膜相关的,并且不受外部刺激的调节,与内源性AKT2不同。因此,BCAM-AKT2融合基因可能是HGSC中AKT2激酶激活的一种新机制,并且是一种潜在的靶向治疗和临床相关亚型标志物[4]。

氧化低密度脂蛋白(oxLDL)在巨噬细胞中的积累是动脉粥样硬化发病的标志。研究发现,oxLDL的积累会抑制LPS诱导的AKT2激活,进而影响ATP柠檬酸裂解酶激活、乙酰辅酶A生成和某些炎症基因启动子上的组蛋白H3赖氨酸27乙酰化(H3K27ac)。这种抑制依赖于oxLDL在巨噬细胞中积累过程中产生的线粒体氧自由基。这表明oxLDL的积累、AKT2的失活和某些炎症基因的抑制之间存在功能联系,并通过表观遗传变化发挥作用[6]。

锌补充剂可以提供心脏保护,防止糖尿病的发生。研究发现,即使AKT2基因缺失,锌补充剂仍然可以保护Akt2基因缺失小鼠的心脏功能,防止心脏功能障碍和其他病理变化。锌治疗对Akt介导的葡萄糖代谢激酶或酶的刺激作用依赖于金属硫蛋白,因为这种作用在金属硫蛋白基因缺失小鼠中并未观察到。这表明锌可以保护Akt2基因缺失小鼠的心脏功能,可能是因为其对心脏葡萄糖代谢的胰岛素样作用。锌的这种心脏保护作用是依赖于金属硫蛋白的[7]。

长期口服硫酸镁和胰岛素可以降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的血糖水平。研究发现,硫酸镁治疗可以改善血糖水平,并增加Akt2和IRS1基因及其蛋白的表达。胰岛素治疗可以降低血糖水平,并增加IRS1基因及其蛋白的表达,但对Akt2基因及其蛋白的表达没有影响。这表明,硫酸镁治疗降低血糖可能部分通过Akt2和IRS1基因及其蛋白的刺激介导。在胰岛素治疗的大鼠中,由于Akt2基因表达缺失,胰岛素抵抗并不显著[8]。

AKT2在多种癌症的发生发展中发挥重要作用。AKT2的激活和过表达与多种癌症的进展相关,包括血管生成、肿瘤生长、细胞迁移、侵袭、转移和化疗耐药性。研究发现,AKT2相关的microRNA在癌症进展中发挥着重要作用,可以作为诊断、预后和治疗标记物。这表明AKT2、microRNA和肿瘤发生之间存在三角关系,AKT2的激活和microRNA的调控在癌症进展中发挥着重要作用[9]。

综上所述,AKT2基因在胰岛素抵抗、T2D、NTDs、PCOS、卵巢癌和动脉粥样硬化等多种疾病的发生发展中发挥着重要作用。AKT2基因的变异、DNA甲基化、融合基因和信号传导的异常都可能导致AKT2功能的改变,进而影响相关疾病的发生。锌和硫酸镁等药物可能通过影响AKT2基因的表达和功能,发挥治疗作用。AKT2相关的microRNA在癌症进展中也发挥着重要作用,可以作为诊断、预后和治疗标记物。这些研究结果有助于深入理解AKT2基因在疾病发生发展中的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Mäkinen, Selina, Datta, Neeta, Rangarajan, Savithri, Laakso, Markku, Koistinen, Heikki A. 2023. Finnish-specific AKT2 gene variant leads to impaired insulin signalling in myotubes. In Journal of molecular endocrinology, 70, . doi:10.1530/JME-21-0285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36409629/
2. Ma, Fei Fei, Cao, Ding Ding, Ouyang, Shengrong, Li, Yuanyuan, Wu, Jianxin. 2016. Hypermethylation of AKT2 gene is associated with neural-tube defects in fetus. In Placenta, 48, 80-86. doi:10.1016/j.placenta.2016.10.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27871477/
3. Li, Jie, Mo, Sien, Sun, Yan, Huang, Hua, Wang, Shujia. 2021. Association between AKT2 gene polymorphism and polycystic ovary syndrome: a case-control study. In Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology, 37, 635-639. doi:10.1080/09513590.2021.1932800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34044676/
4. Kannan, Kalpana, Coarfa, Cristian, Chao, Pei-Wen, Matzuk, Martin M, Yen, Laising. 2015. Recurrent BCAM-AKT2 fusion gene leads to a constitutively activated AKT2 fusion kinase in high-grade serous ovarian carcinoma. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112, E1272-7. doi:10.1073/pnas.1501735112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25733895/
5. Elangeeb, M E, Elfaki, Imadeldin, Elkhalifa, M A, Amle, Dnyanesh, Mir, Rashid. 2023. In Silico Investigation of AKT2 Gene and Protein Abnormalities Reveals Potential Association with Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. In Current issues in molecular biology, 45, 7449-7475. doi:10.3390/cimb45090471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37754255/
6. Ting, Kenneth K Y, Yu, Pei, Iyayi, Mudia, Jongstra-Bilen, Jenny, Cybulsky, Myron I. . Oxidized Low-Density Lipoprotein Accumulation in Macrophages Impairs Lipopolysaccharide-Induced Activation of AKT2, ATP Citrate Lyase, Acetyl-Coenzyme A Production, and Inflammatory Gene H3K27 Acetylation. In ImmunoHorizons, 8, 57-73. doi:10.4049/immunohorizons.2300101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38193847/
7. Sun, Weixia, Miao, Xiao, Zhou, Shanshan, Wang, Yuehui, Cai, Lu. 2014. Zinc rescue of Akt2 gene deletion-linked murine cardiac dysfunction and pathological changes is metallothionein-dependent. In Journal of molecular and cellular cardiology, 74, 88-97. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.04.023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24819347/
8. Kamran, Mitra, Kharazmi, Fatemeh, Malekzadeh, Kianoosh, Khosravi, Fatemah, Soltani, Nepton. 2018. Effect of Long-term Administration of Oral Magnesium Sulfate and Insulin to Reduce Streptozotocin-Induced Hyperglycemia in Rats: the Role of Akt2 and IRS1 Gene Expressions. In Biological trace element research, 190, 396-404. doi:10.1007/s12011-018-1555-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30519800/
9. Honardoost, Maryam, Rad, Seyed Mohammad Ali Hosseini. 2017. Triangle of AKT2, miRNA, and Tumorigenesis in Different Cancers. In Applied biochemistry and biotechnology, 185, 524-540. doi:10.1007/s12010-017-2657-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29199386/