Acvr1-flox 基因敲除小鼠

下单100%中奖,最高可得千元京东卡
复苏/繁育服务
产品名称

Acvr1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01022

品系全称

C57BL/6JCya-Acvr1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-11477-Acvr1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Acvr1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01022) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
TGF-β信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
activin A receptor, type 1
基因别称
ALK2,ActR-I,ActRIA,Acvr,Acvr1a,Acvrlk2,Alk-2,Alk8,D330013D15Rik,SKR1,Tsk7L
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001110204 | Ensembl: ENSMUST00000090935
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 6~7
敲除长度
~3.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:87911Homozygous inactivation of this gene leads to embryonic growth arrest and complete embryonic lethality due to gastrulation defects associated with abnormalities in primitive streak formation, embryonic epiblast morphology, and mesoderm and ectoderm development.
基因Acvr1,也称为Activin A受体类型I,是一种跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶,属于转化生长因子-β超家族。该基因编码的受体通过磷酸化下游效应子和SMAD转录因子来传递信号。Acvr1在多种生物学过程中发挥着核心作用,包括骨、心脏、软骨、神经和生殖系统的发育和调节。此外,Acvr1的遗传变异与多种疾病和癌症有关,如多囊卵巢综合征、先天性心脏缺陷、弥漫性特发性骨肥厚、后颅窝室管膜瘤和其他恶性肿瘤[1]。近年来,Acvr1已被视为潜在的药理学靶点,并探索了多种有前景的靶向治疗方法[1]。

Acvr1在健康和疾病中发挥着重要作用。它参与了骨、心脏、软骨、神经和生殖系统的发育和调节,并且与多种病理过程有关,包括纤维性发育不良性骨化症(FOP)、心脏畸形和生殖系统改变。此外,Acvr1已被证实是弥漫性脑桥胶质瘤(DIPG)的癌驱动基因,并在其他癌症类型中发挥作用[2]。

FOP是一种罕见的遗传性疾病,以先天性大脚趾畸形和进行性异位骨化为特征。FOP与ACVR1基因中的杂合激活突变有关,这些突变存在于所有散发性FOP病例中。FOP的发现为理解FOP提供了关键里程碑,并揭示了一个高度保守的BMP信号通路治疗靶点。尽管FOP的有效治疗可能基于干预措施来调节过度的ACVR1/ALK2信号传导,或特异性阻断出生后的异位骨化,但目前的管理重点是早期诊断、积极避免伤害或医源性损害、症状性缓解疼痛性发作,以及优化残留功能[3]。

ACVR1/Alk-2基因的3'非翻译区(3'UTR)在调节ACVR1/Alk-2基因表达中发挥着重要作用。该区域包含多个潜在的、保守的miRNA结合位点,并且在存在转录抑制剂和转染实验中,该区域的抑制性作用得到了证实。此外,研究还发现,特定的miRNA,如miR148b和miR365,能够下调ACVR1/Alk-2表达,而miR26a则对其mRNA有正向影响。这些发现有助于阐明ACVR1/Alk-2表达调节的机制,并为开发治疗FOP的创新疗法提供途径[4]。

全基因组测序研究最近发现,四分之一的弥漫性脑桥胶质瘤(DIPG)病例存在ACVR1基因的体细胞突变。该基因编码骨形态发生蛋白受体ALK2,受影响的残基与那些在生殖细胞中发生突变时导致先天性畸形综合征FOP的残基相同。这种意外的联系表明,发育生物学过程在肿瘤发生中的重要性,并为儿科神经肿瘤学提供了广泛的机制理解经验和药物开发经验。因此,从FOP研究中获得的教训可以为DIPG患者提供潜在的治疗途径[5]。

ACVR1基因突变在土耳其四名被诊断为FOP的患者中被发现。FOP是一种罕见的遗传性疾病,以先天性大脚趾畸形和进行性异位骨化为特征。这些患者的ACVR1基因中检测到了杂合突变,包括c.617G>A;p.R206H和c.774G>T;p.R258S。这些发现为进一步研究FOP的遗传基础和潜在的治疗方法提供了重要信息[6]。

FOP的基因组背景和ACVR1突变机制已被广泛研究。研究表明,FOP患者中普遍存在的R206H突变是由于ACVR1基因中的单个突变引起的。此外,FOP表达性可能受到ACVR1基因座中顺式作用变异的调节。这些发现为FOP的发病机制和潜在的治疗策略提供了新的见解[7]。

BMP信号在颅神经嵴细胞(CNCCs)中的信号传导对于糖酵解乳酸的产生和随后的组蛋白乳酸化至关重要,从而决定了颅面形态发生。通过组成性激活ACVR1(ca-ACVR1)在CNCCs中升高BMP信号传导抑制了糖酵解活性并阻止了乳酸的产生,导致严重的颅面缺陷。通过调节表观遗传重塑,BMP信号依赖的乳酸生成推动了组蛋白乳酸化水平的改变,从而调节CNCC在体内外行为。这些发现定义了一个轴,其中BMP信号控制着一个代谢/表观遗传级联,从而调节颅面形态发生,从而提供了一个理解胚胎发育过程中遗传和代谢线索之间相互作用的概念框架。这些发现表明,通过调节代谢驱动的组蛋白乳酸化,可以预防先天性颅面出生缺陷[8]。

异位骨化(HO)的形成,即骨在正常骨骼之外的形成,是通过遗传和获得性机制发生的。FOP是最严重的遗传性HO疾病,是由ACVR1/ALK2基因突变引起的,并且是持续进展的。获得性HO主要是由于损伤或骨科手术引起的,但也与某些与衰老相关的状况有关。细胞衰老是衰老的一个特征,被认为是一种肿瘤抑制机制,具有不可逆的生长停滞、抗凋亡和炎症衰老相关分泌表型(SASP)等特征。因此,靶向衰老细胞可能为FOP和获得性HO提供新的治疗方法[9]。

人ACVR1基因编码一种由509个氨基酸组成的跨膜蛋白,称为激活素A受体类型I或激活素受体样激酶2(ALK2),它作为转化生长因子-β家族配体的信号受体发挥作用。在人类ACVR1基因中,编码外显子中大约有20种杂合突变与先天性畸形和体细胞癌有关,如FOP、弥漫性脑桥胶质瘤、弥漫性特发性骨肥厚和一些先天性心脏疾病。因此,针对ACVR1基因的九个编码外显子设计了引物,用于直接测序,为遗传诊断提供了新的方法[10]。

综上所述,基因Acvr1在多种生物学过程中发挥着核心作用,并且与多种疾病和癌症有关。ACVR1突变与FOP和DIPG等疾病的发生和发展密切相关。研究Acvr1的功能和信号传导通路,以及与疾病相关的遗传变异,对于开发新的治疗方法具有重要意义。未来的研究可以进一步探索Acvr1在疾病发生中的作用机制,以及如何利用Acvr1作为治疗靶点来开发新的药物和治疗方法。

参考文献:
1. Nagar, Garima, Mittal, Pooja, Gupta, Shradheya R R, Singh, Archana, Singh, Indrakant Kumar. . Multi-omics therapeutic perspective on ACVR1 gene: from genetic alterations to potential targeting. In Briefings in functional genomics, 22, 123-142. doi:10.1093/bfgp/elac026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36003055/
2. Valer, José Antonio, Sánchez-de-Diego, Cristina, Pimenta-Lopes, Carolina, Rosa, Jose Luis, Ventura, Francesc. 2019. ACVR1 Function in Health and Disease. In Cells, 8, . doi:10.3390/cells8111366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31683698/
3. Pignolo, Robert J, Shore, Eileen M, Kaplan, Frederick S. . Fibrodysplasia ossificans progressiva: diagnosis, management, and therapeutic horizons. In Pediatric endocrinology reviews : PER, 10 Suppl 2, 437-48. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23858627/
4. Mura, Marzia, Cappato, Serena, Giacopelli, Francesca, Ravazzolo, Roberto, Bocciardi, Renata. 2012. The role of the 3'UTR region in the regulation of the ACVR1/Alk-2 gene expression. In PloS one, 7, e50958. doi:10.1371/journal.pone.0050958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23227223/
5. Taylor, Kathryn R, Vinci, Maria, Bullock, Alex N, Jones, Chris. 2014. ACVR1 mutations in DIPG: lessons learned from FOP. In Cancer research, 74, 4565-70. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-1298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25136070/
6. Eresen Yazıcıoğlu, Ciğdem, Karatosun, Vasfi, Kızıldağ, Sefa, Ozsoylu, Dua, Kavukçu, Salih. 2012. ACVR1 gene mutations in four Turkish patients diagnosed as fibrodysplasia ossificans progressiva. In Gene, 515, 444-6. doi:10.1016/j.gene.2012.12.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23260810/
7. Ravazzolo, Roberto, Bocciardi, Renata. 2021. Genomic Context and Mechanisms of the ACVR1 Mutation in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. In Biomedicines, 9, . doi:10.3390/biomedicines9020154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33562470/
8. Yang, Jingwen, Zhu, Lingxin, Pan, Haichun, Olson, Lorin E, Mishina, Yuji. 2024. A BMP-controlled metabolic/epigenetic signaling cascade directs midfacial morphogenesis. In The Journal of clinical investigation, 134, . doi:10.1172/JCI165787. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38466355/
9. Pignolo, Robert J, Kaplan, Frederick S, Wang, Haitao. 2024. Cell Senescence in Heterotopic Ossification. In Biomolecules, 14, . doi:10.3390/biom14040485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38672501/
10. Matsuoka, Masaru, Tsukamoto, Sho, Orihara, Yuta, Ikebuchi, Kenji, Katagiri, Takenobu. 2020. Design of primers for direct sequencing of nine coding exons in the human ACVR1 gene. In Bone, 138, 115469. doi:10.1016/j.bone.2020.115469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32512165/