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Gabra5-flox 基因敲除小鼠

Gabra5-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Gabra5-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-00903

品系全称

C57BL/6JCya-Gabra5em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-110886-Gabra5-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Gabra5-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-00903) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit alpha 5
基因别称
A230018I05Rik
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_176942 | Ensembl: ENSMUST00000068456
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4~5
敲除长度
~2.1 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:95617Mice having disruptions in this gene display abnormalities in hearing and in ear structure. Subtle abnormalities in learning and in conditioning have also been reported.
更多信息
Gabra5基因编码GABAA受体α5亚基，该受体是γ-氨基丁酸（GABA）的主要受体，GABA是一种在大脑中发挥重要作用的抑制性神经递质。GABAA受体在神经系统的许多功能中起着关键作用，包括神经元抑制、焦虑、睡眠、学习和记忆。Gabra5基因的变异与多种神经精神疾病有关，包括焦虑症、恐慌症和癫痫。

Gabra5基因在调节体重和能量代谢方面也发挥着重要作用。一项研究发现，下丘脑中的GABRA5阳性神经元（GABRA5LHA）多突触投射到周围的棕色和白色脂肪组织，GABRA5LHA在饮食诱导的肥胖小鼠模型中表现出降低的起搏器放电。化学遗传抑制GABRA5LHA抑制脂肪生热并增加体重，而下丘脑中GABRA5的基因沉默则减少了体重增加。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，GABRA5LHA被附近的反应性星形胶质细胞释放的GABA所抑制，这些GABA由单胺氧化酶B（Maob）合成。下丘脑中星形胶质细胞Maob的基因沉默促进了脂肪生热并显著减少了体重增加，而不影响食物摄入，这与Maob抑制剂KDS2010的给药相一致。因此，GABRA5LHA的放电抑制脂肪积累，选择性抑制星形胶质细胞的GABA是治疗肥胖的分子靶点[1]。

Gabra5基因的变异也与癫痫的发生和发展有关。GABA代谢的各个方面，包括GABA的合成、运输、编码GABA受体的基因和GABA的失活，都可能引起癫痫。GABRA1、GABRA2、GABRA5、GABRB1、GABRB2、GABRB3、GABRG2和GABBR2是编码GABA受体的基因，与癫痫的发生有密切关系。这些基因的突变会导致各种癫痫综合征，主要通过对受体表达的抑制和降低GABA诱导的电位幅度来实现。GABA由GABA转氨酶和半醛脱氢酶代谢，这些酶分别由ABAT和ALDH5A1基因编码。这些基因的突变会导致GABA转氨酶和半醛脱氢酶缺乏的症状，如癫痫和认知障碍。与GABA代谢相关的基因中的大多数变异都与发育障碍有关。因此，GABA代谢中基因变异与癫痫之间的关系对于癫痫的准确诊断和治疗具有重要意义[2]。

Gabra5基因还与苯二氮卓类药物的药理特性有关。一项研究发现，Gabra5基因与苯二氮卓类药物（如氯氮卓）的药理特性（肌肉松弛、遗忘、抗焦虑）有关。在突变p/p小鼠和野生型F2中，使用行为和分子方法对Gabra5基因在苯二氮卓类药物中的作用进行了研究。通过转棒试验、明暗盒试验、高架迷宫试验和放射臂迷宫试验，发现p/p小鼠对氯氮卓的感官运动、抗焦虑和遗忘作用比野生型小鼠更敏感。这与小鼠7号染色体上存在一个单倍型块以及p/p F2小鼠海马中Gabra5 mRNA的表达上调有关[3]。

此外，Gabra5基因的缺失会影响皮质酮水平和焦虑样行为。一项研究发现，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）激活会释放皮质酮，而皮质酮浓度升高与广泛性焦虑有关。研究发现，Gabra5基因缺失小鼠的攀爬行为减少，表明焦虑程度较低；然而，这种表型在旷场和高架十字迷宫测试中并不存在。除了攀爬行为减少外，还发现Gabra5基因缺失小鼠的粪便皮质酮代谢物水平降低，表明应激反应减弱。此外，根据电生理记录，观察到海马神经元的超极化状态，推测Gabra5基因的构成性缺失导致该模型中其他通道或GABA受体亚基的功能补偿[4]。

Gabra5基因的表达也与胶质瘤患者的预后有关。研究发现，GABRA5基因，编码GABAA受体α5亚基，与儿童脑肿瘤髓母细胞瘤的侵袭性亚型有关。然而，GABAA受体亚基在胶质瘤中的作用尚不清楚。研究发现，GABRA2、GABRA3、GABRB3、GABRG1和GABRG2基因的表达与患者总生存期（OS）显著相关，基因表达水平较高表明预后较好。在胶质母细胞瘤（GBM）患者中，GABRA2的高表达与较短的OS相关，而GABRB3的高表达则与较长的OS相关。在低级别胶质瘤患者中，GABRA3、GABRB3、GABRG1和GABRG2与较长的OS相关。当单独分析低级别胶质瘤类型时，GABRB3的高表达与较长的生存期相关。因此，GABAA受体亚基的表达与胶质瘤患者的预后有关，GABAA受体的下调可能通过减少负性抑制来促进肿瘤进展。这些发现为将GABAA受体作为胶质瘤治疗的靶点提供了理论基础[5]。

Gabra5基因还与睡眠时间有关。研究发现，GABAA受体基因GABRB3、GABRA5和GABRG3与睡眠时间相关。在10,127名台湾受试者中，GABRB3、GABRA5和GABRG3基因簇与睡眠时间相关，其中GABRA5基因中的rs189790076位点与睡眠时间显著相关。此外，还发现GABRB3、GABRA5和GABRG3基因簇之间的基因-基因相互作用以及生活方式因素（如茶和咖啡的摄入、吸烟和身体活动）与睡眠时间的相互作用。因此，GABRA5基因中的rs189790076位点和GABRB3、GABRA5和GABRG3基因簇之间的基因-基因相互作用可能对台湾人群的睡眠时间有影响[6]。

Gabra5基因还与酒精戒断焦虑有关。研究发现，酒精戒断后6-24小时内会出现焦虑样行为。研究旨在探讨标准化多草药制剂POL-6对大鼠乙醇戒断焦虑的保护作用。POL-6由六种植物的干燥提取物按比例混合而成，包括Bacopa monnieri、Hypericum perforatum、Centella asiatica、Withania somnifera、Camellia sinesis和Ocimum sanctum。研究发现，POL-6具有抗焦虑作用，能够调节GABAA受体信号通路中Gabra1、Gabra2、Gabra3、Gabra4和Gabra5基因的表达，从而缓解乙醇戒断焦虑。因此，POL-6可能具有治疗酒精依赖的潜在价值[7]。

此外，Gabra5基因与GABAA受体γ3亚基基因（GABRG3）在人类15号染色体上的位置紧密相连，并且以相同的方向转录。研究发现，GABRG3基因和GABRA5基因位于彼此35kb以内，并以相同的方向转录。因此，GABRG3基因和GABRA5基因在人类15号染色体上的位置紧密相连，并以相同的方向转录[8]。

Gabra5基因与恐慌症的发生也有关。研究发现，恐慌症是一种以强烈的恐惧、自主神经和心理症状为特征的焦虑症，会导致行为障碍。遗传和生物学证据表明，位于15q12上的GABAA受体亚基是恐慌症候选基因。研究发现，120个高加索人恐慌症家系支持与GABRB3和GABRA5的连锁，并且存在显著的亲代起源效应。此外，在独立的撒丁岛恐慌症家系样本中也支持该区域的关联。因此，GABRB3和GABRA5基因的变异与恐慌症的易感性有关[9]。

综上所述，Gabra5基因编码GABAA受体α5亚基，在神经系统的许多功能中发挥着重要作用。Gabra5基因的变异与多种神经精神疾病有关，包括焦虑症、恐慌症和癫痫。Gabra5基因还与体重调节、睡眠时间和酒精戒断焦虑有关。Gabra5基因的研究有助于深入理解神经精神疾病的发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Sa, Moonsun, Yoo, Eun-Seon, Koh, Wuhyun, Sohn, Jong-Woo, Lee, C Justin. 2023. Hypothalamic GABRA5-positive neurons control obesity via astrocytic GABA. In Nature metabolism, 5, 1506-1525. doi:10.1038/s42255-023-00877-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37653043/
2. Feng, Yan, Wei, Zi-Han, Liu, Chao, Zhang, Chu-Chu, Deng, Yan-Chun. 2022. Genetic variations in GABA metabolism and epilepsy. In Seizure, 101, 22-29. doi:10.1016/j.seizure.2022.07.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35850019/
3. Clément, Y, Prut, L, Saurini, F, Vodjdani, G, Belzung, C. 2012. Gabra5-gene haplotype block associated with behavioral properties of the full agonist benzodiazepine chlordiazepoxide. In Behavioural brain research, 233, 474-82. doi:10.1016/j.bbr.2012.05.041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22677273/
4. Syding, Linn Amanda, Kubik-Zahorodna, Agnieszka, Reguera, David Pajuelo, Turecek, Rostislav, Sedlacek, Radislav. 2023. Ablation of Gabra5 Influences Corticosterone Levels and Anxiety-like Behavior in Mice. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14020285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36833213/
5. Badalotti, Rafael, Dalmolin, Matheus, Malafaia, Osvaldo, Fernandes, Marcelo A C, Isolan, Gustavo R. 2024. Gene Expression of GABAA Receptor Subunits and Association with Patient Survival in Glioma. In Brain sciences, 14, . doi:10.3390/brainsci14030275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38539663/
6. Hou, Sheue-Jane, Tsai, Shih-Jen, Kuo, Po-Hsiu, Lin, Eugene, Lan, Tsuo-Hung. 2021. An association study in the Taiwan Biobank elicits the GABAA receptor genes GABRB3, GABRA5, and GABRG3 as candidate loci for sleep duration in the Taiwanese population. In BMC medical genomics, 14, 223. doi:10.1186/s12920-021-01083-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34530807/
7. Sharma, Lalit, Sharma, Aditi, Dash, Ashutosh Kumar, Bisht, Gopal Singh, Gupta, Girdhari Lal. 2021. A standardized polyherbal preparation POL-6 diminishes alcohol withdrawal anxiety by regulating Gabra1, Gabra2, Gabra3, Gabra4, Gabra5 gene expression of GABAA receptor signaling pathway in rats. In BMC complementary medicine and therapies, 21, 13. doi:10.1186/s12906-020-03181-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33407346/
8. Greger, V, Knoll, J H, Woolf, E, Sikela, J M, Nakatsu, Y. . The gamma-aminobutyric acid receptor gamma 3 subunit gene (GABRG3) is tightly linked to the alpha 5 subunit gene (GABRA5) on human chromosome 15q11-q13 and is transcribed in the same orientation. In Genomics, 26, 258-64. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7601451/
9. Hodges, Laura M, Fyer, Abby J, Weissman, Myrna M, Knowles, James A, Hamilton, Steven P. 2014. Evidence for linkage and association of GABRB3 and GABRA5 to panic disorder. In Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 39, 2423-31. doi:10.1038/npp.2014.92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24755890/

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