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Timp4-flox 基因敲除小鼠

Timp4-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Timp4-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-00872

品系全称

C57BL/6JCya-Timp4em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-110595-Timp4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Timp4-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-00872) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
tissue inhibitor of metalloproteinase 4
基因别称
Timp-4
染色体号
Chr 6 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_080639 | Ensembl: ENSMUST00000032462
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.6 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:109125Mice homozygous for a knock-out allele show increased lethality associated with left ventricle rupture following left anterior descending coronary artery ligation. Aged mice exhibit reduced myocardial performance index, decreased coronary flow rate, and increased left ventricle thickness and weight.
更多信息
Timp4，也称为组织金属蛋白酶抑制剂4（Tissue inhibitor of metalloproteinases 4），是金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）家族中的一个重要成员。TIMPs是一类能够抑制基质金属蛋白酶（MMPs）活性的蛋白质，MMPs是参与细胞外基质（ECM）降解和重塑的关键酶。Timp4在多种生理和病理过程中发挥着重要作用，包括组织损伤修复、血管生成、血栓形成、脂质代谢以及细胞增殖和凋亡等。

在临床治疗中，糖皮质激素的使用是非创伤性股骨头坏死（ONFH）的重要病因之一。Wang等（2019）研究发现，Timp4基因的多态性与糖皮质激素诱导的ONFH风险降低相关。他们对286名糖皮质激素诱导的ONFH患者和309名正常个体进行了基因分型，并分析了Timp4基因中7个单核苷酸多态性（SNPs）与糖皮质激素诱导的ONFH的关联。研究发现，5个SNPs（rs99365、rs308952、rs3817004、rs2279750和rs3755724）的次要等位基因与糖皮质激素诱导的ONFH风险降低相关[1]。

高近视眼中，巩膜的变薄是由于细胞外基质（ECM）重塑，但导致ECM重塑的启动因子尚不清楚。Zhou等（2023）研究发现，TIMP4基因的缺陷与早发性高度近视（eoHM）相关。他们在928名eoHM患者中发现2个TIMP4杂合性功能缺失（LoF）突变，而在5469名非高度近视对照组和普通人群中未发现这些突变。此外，他们还构建了Timp4基因编辑大鼠模型，以探索Timp4在眼组织和近视发展中的作用。研究发现，Timp4缺陷大鼠表现出一系列眼部形态异常，包括视网膜厚度下降、眼轴长度增加、更容易形成剥夺模型、巩膜胶原束形态改变以及巩膜和视网膜的胶原含量下降[2]。

TIMP4在乳腺癌等肿瘤中表达水平升高，与不良预后相关。Pruefer等（2016）研究发现，TIMP4通过调节ER-α信号通路影响乳腺癌细胞的行为。他们发现，TIMP4处理MCF7乳腺癌细胞后，ER-α、HIF1A和TGF-β信号通路被激活，而FOXO3信号通路被下调。此外，TIMP4上调基因的启动子区域富含雌激素结合位点，表明TIMP4可能通过ER-α信号通路影响乳腺癌细胞的生长和存活[3]。

TIMP4在心脏中也发挥着重要作用。Koskivirta等（2010）研究发现，Timp4基因敲除小鼠在心脏压力负荷下表现出正常的生存率、心脏组织学和心脏功能，但在心肌梗死（MI）诱导下表现出显著增加的死亡率，这主要归因于左心室破裂。此外，他们还发现，Timp4基因敲除小鼠在20个月大时表现出心脏功能下降。这些结果表明，TIMP4在心脏正常发育和维持中发挥着重要作用，其缺失会导致心脏对MI的易感性增加[5]。

在心脏衰竭中，TIMP4的表达水平下降，但其机制尚不清楚。Chaturvedi和Tyagi（2016）研究发现，心脏衰竭小鼠的TIMP4启动子区域存在7个CpG岛甲基化，导致TIMP4的表观遗传沉默。此外，miR-122a水平的升高部分调节了TIMP4的表达。因此，MMP9的表达上调，导致心脏重塑。这是首次报道心脏衰竭中TIMP4的表观遗传沉默机制[4]。

综上所述，Timp4基因在多种生理和病理过程中发挥着重要作用，包括组织损伤修复、血管生成、血栓形成、脂质代谢以及细胞增殖和凋亡等。Timp4基因的多态性与糖皮质激素诱导的ONFH风险降低相关。TIMP4的缺陷与早发性高度近视相关。TIMP4通过调节ER-α信号通路影响乳腺癌细胞的行为。TIMP4在心脏正常发育和维持中发挥着重要作用，其缺失会导致心脏对MI的易感性增加。心脏衰竭中，TIMP4的表观遗传沉默导致MMP9的表达上调和心脏重塑。未来需要进一步研究Timp4基因在疾病发生发展中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Wang, Jiaqi, An, Feimeng, Cao, Yuju, Liu, Wanlin, Wang, Jianzhong. 2019. Association of TIMP4 gene variants with steroid-induced osteonecrosis of the femoral head in the population of northern China. In PeerJ, 7, e6270. doi:10.7717/peerj.6270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30697482/
2. Zhou, Wenhui, Jiang, Zixuan, Yi, Zhen, Zhang, Qingjiong, Wang, Panfeng. 2023. Defect of TIMP4 Is Associated with High Myopia and Participates in Rat Ocular Development in a Dose-Dependent Manner. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms242316928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38069250/
3. Pruefer, F, Vazquez-Santillan, K, Munoz-Galindo, L, Maldonado, V, Melendez-Zajgla, J. . TIMP4 Modulates ER-α Signalling in MCF7 Breast Cancer Cells. In Folia biologica, 62, 75-81. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27187039/
4. Chaturvedi, Pankaj, Tyagi, Suresh C. 2016. Epigenetic silencing of TIMP4 in heart failure. In Journal of cellular and molecular medicine, 20, 2089-2101. doi:10.1111/jcmm.12901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27396717/
5. Koskivirta, Ilpo, Kassiri, Zamaneh, Rahkonen, Otto, Vuorio, Eero, Khokha, Rama. 2010. Mice with tissue inhibitor of metalloproteinases 4 (Timp4) deletion succumb to induced myocardial infarction but not to cardiac pressure overload. In The Journal of biological chemistry, 285, 24487-93. doi:10.1074/jbc.M110.136820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20516072/

资料下载

S-CKO-00872_6J_110595_Timp4_Exon 2_strategy.pdf
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