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Dut-flox 基因敲除小鼠

Dut-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Dut-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-00824

品系全称

C57BL/6JCya-Dutem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-110074-Dut-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Dut-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-00824) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
deoxyuridine triphosphatase
基因别称
5031412I06Rik，5133400F09Rik，D2Bwg0749e，Dutp，dUTPase
染色体号
Chr 2 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_023595 | Ensembl: ENSMUST00000051605
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4~6
敲除长度
~2.0 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1346051Mice homozygous for a null allele die shortly after implantation and embryos show smaller inner cell mass and trophectoderm size when grown in vitro.
更多信息
基因DUT，也称为dUTPase，编码脱氧尿苷酸三磷酸酶，是一种参与核苷酸代谢的关键酶。该酶负责维持细胞内dUTP和dTTP的平衡，以防止在DNA复制过程中尿嘧啶的误掺入。尿嘧啶的误掺入会导致DNA损伤，从而引发细胞毒性事件。因此，dUTPase在维持DNA完整性和细胞生存中发挥着重要作用。

在人类细胞中，dUTPase存在两种亚型：核亚型（DUT-N）和线粒体亚型（DUT-M），它们分别定位于细胞核和线粒体中。此外，研究发现还存在两种新的亚型：DUT-3和DUT-4。DUT-3没有定位信号，而DUT-4具有与DUT-N相同的核定位信号。通过实时定量PCR方法，研究人员发现DUT-N亚型在多种人类细胞系中的表达水平最高，其次是DUT-M和DUT-3亚型。有趣的是，血清饥饿处理后，DUT-N的表达水平在A-549和MDA-MB-231细胞中下降，但在HeLa细胞中没有变化。相反，DUT-M和DUT-3的表达水平显著增加，而DUT-4的表达水平没有变化。这些结果表明，细胞内dUTPase的供应也可能来自细胞质，并且饥饿应激诱导的表达变化取决于细胞系[1]。

dUT基因的进化研究表明，它在真核生物、原核生物和古菌中普遍存在，表明它在生命的三域中具有保守的功能。此外，dUT基因在多种DNA病毒和两种不同的逆转录病毒基因组中编码为辅助基因。通过比较病毒和宿主中dUTPase的氨基酸序列，发现宿主到病毒基因组的水平转移在所有三个生命域中都发生过。在真核生物中，dUT基因具有内含子，而DNA病毒的dUT基因没有内含子，这表明存在一个中间的Retroid Agent，通过逆转录在宿主mRNA和DNA病毒之间促进水平转移。这是第一个在所有三个生命域中都发生的从宿主到病原体的基因转移的案例[2]。

在扁形动物Dugesia ryukyuensis中，dUTPase的基因沉默导致DNA损伤和再生能力的丧失。通过喂食含有RNAi的食品，研究人员发现Dr-dut基因的沉默导致扁形动物在28天内死亡，并伴随着双链DNA断裂的增加。DNA损伤反应基因Dr-atm和DNA修复基因Dr-rad51、Dr-rad51c的表达在喂食后暂时增加，然后下降。当RNAi处理的扁形动物被切断时，头部和尾部都无法再生，并且分别在25天和29天内死亡。此外，5-氟尿嘧啶（5-FU）的处理也导致死亡和DNA损伤，并且与喂食Dr-dut RNAi的扁形动物协同导致更高的遗传毒性[3]。

在糖尿病和骨髓衰竭综合征中，DUT基因的突变被发现起重要作用。研究人员发现，两个无关家族中的儿童在10岁以内出现了血小板减少、巨幼细胞性贫血和非自身免疫性糖尿病的症状。所有受影响的儿童都检测到了相同的DUT基因突变。同种异体骨髓移植可以恢复正常骨髓功能，但对糖尿病没有影响。这些发现进一步支持了DUT基因在骨髓和β细胞功能中的作用。然而，携带杂合子DUT基因突变的个体似乎很健康[4]。

在肝细胞癌（HCC）中，DUT基因的过表达被发现与疾病的进展和耐药性相关。研究发现，42%的HCC肿瘤中DUT基因过表达，并且与疾病的晚期阶段相关。在HCC细胞系中敲除DUT基因导致细胞增殖抑制和DNA损伤的诱导。此外，DUT基因的过表达还表现出对氧化应激的保护作用。转录组分析表明，NF-κB存活信号通路是DUT下游的效应途径。有趣的是，在肝脏祖细胞类器官中稳定表达的DUT使细胞对酪氨酸激酶抑制剂Sorafenib产生耐药性。通过靶向dUTPase活性，使用TAS-114可以增强对HCC生长的抑制作用，并与Sorafenib协同提高治疗效果[5]。

综上所述，基因DUT在维持DNA完整性和细胞生存中发挥着重要作用。它在多种疾病中发挥作用，包括糖尿病和骨髓衰竭综合征、肝细胞癌等。此外，DUT基因的突变和表达变化与疾病的易感性和预后相关。进一步研究DUT基因的功能和调控机制将有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Rácz, Gergely Attila, Nagy, Nikolett, Várady, György, Apáti, Ágota, Vértessy, Beáta G. 2023. Discovery of two new isoforms of the human DUT gene. In Scientific reports, 13, 7760. doi:10.1038/s41598-023-32970-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37173337/
2. McClure, M A. . Evolution of the DUT gene: horizontal transfer between host and pathogen in all three domains of life. In Current protein & peptide science, 2, 313-24. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12369928/
3. Alam, Md Shahanoor, Moriyama, Hideaki, Matsumoto, Midori. 2018. Inhibition of Dr-dut gene causes DNA damage in planarian. In Molecular reproduction and development, 85, 188-196. doi:10.1002/mrd.22952. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29405473/
4. Ghawil, Millad, Abdulrahman, Fathia, Hadeed, Ibtisam, Zarroug, Salem, Habeb, Abdelhadi. 2022. Further evidence supporting the role of DUT gene in diabetes with bone marrow failure syndrome. In American journal of medical genetics. Part A, 188, 2406-2412. doi:10.1002/ajmg.a.62771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35611808/
5. Xu, Mingjing, Liu, Yue, Wan, Ho Lee, Ng, Kelvin K-C, Wong, Nathalie. 2022. Overexpression of nucleotide metabolic enzyme DUT in hepatocellular carcinoma potentiates a therapeutic opportunity through targeting its dUTPase activity. In Cancer letters, 548, 215898. doi:10.1016/j.canlet.2022.215898. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36075487/

资料下载

S-CKO-00824_6J_110074_Dut_Exon 4~6_strategy.pdf
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