Asl-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Asl-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-00810

品系全称

C57BL/6JCya-Aslem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-109900-Asl-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Asl-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-00810) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
argininosuccinate lyase
基因别称
2510006M18Rik,ASAL
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_133768 | Ensembl: ENSMUST00000161094
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~6
敲除长度
~2.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:88084Mice homozygous for disruptions in this gene fed well initially but then stopped feeding and became inactive before dying within 48 hours of birth. Arginine metabolism is disrupted leading to abnormal circulating amino acid levels.
Asl基因,也称为精氨基琥珀酸裂解酶(argininosuccinate lyase)基因,编码的是一种重要的尿素循环酶。该酶负责将精氨基琥珀酸(ASA)分解为精氨酸和琥珀酸,这一过程是尿素循环中的关键步骤,对于氨的解毒和代谢平衡至关重要。Asl基因的突变会导致精氨基琥珀酸裂解酶缺乏症(ASLD),这是一种常染色体隐性遗传病,患者通常在出生后不久出现高氨血症,这可能导致严重的神经损伤甚至死亡。

Asl基因的突变分析显示,患者群体中存在广泛的基因型异质性,大多数突变是错义突变,其中一些突变如p.Arg12Gln、p.Ile100Thr、p.Val178Met、p.Arg186Trp、p.Glu189Gly、p.Gln286Arg和p.Arg385Cys较为常见。这些突变可能影响Asl蛋白的四级结构,尤其是其同四聚体的形成,进而影响其酶活性[1,5]。

在ASLD患者中,除了高氨血症外,还可能发生严重的神经系统疾病,这与氨的毒性有关。然而,研究显示,即使氨血症得到控制,神经损伤也可能持续存在,这提示氨以外的其他因素可能参与了神经损伤的发生[3]。进一步的研究发现,Asl基因缺陷还会导致神经元氧化/硝化应激,这是一种与氨血症无关的独立病理生理机制。通过基因转移治疗,同时纠正肝脏尿素循环和脑部精氨基琥珀酸-一氧化氮(NO)循环,可以显著改善神经损伤,这为治疗肝脑代谢性疾病提供了新的希望[3]。

除了在尿素循环中的作用外,Asl基因还在癌症中发挥着重要作用。研究发现,EGFR的激活可以诱导Asl的磷酸化,进而与GABPA相互作用,激活突变型TERT启动子,促进TERT的表达,增强端粒酶活性,从而促进脑肿瘤的生长。这一发现揭示了Asl在癌症发生发展中的新机制,为癌症的治疗提供了新的靶点[4]。

此外,Asl基因还与精神分裂症有关。研究发现,精神分裂症患者的基因型中,与神经元功能相关的基因,包括Asl基因,发生了显著的变化。这些变化可能与神经元功能的改变有关,进而导致精神分裂症的发生[2]。

在糖尿病足溃疡(DFU)的研究中,Asl基因也被发现与免疫细胞浸润相关。研究发现,Asl基因在DFU患者中表达下调,可能与免疫细胞浸润和炎症反应有关。这一发现提示Asl基因可能参与了DFU的发生发展,为DFU的治疗提供了新的线索[6]。

综上所述,Asl基因在尿素循环、神经系统疾病、癌症和糖尿病并发症等众多生物学过程中发挥着重要作用。Asl基因的突变可能导致精氨基琥珀酸裂解酶缺乏症,这是一种严重的代谢性疾病,需要及时的诊断和治疗。此外,Asl基因在癌症和神经系统疾病中的作用,为这些疾病的治疗提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Balmer, Cécile, Pandey, Amit V, Rüfenacht, Véronique, Wong, Lee-Jun, Häberle, Johannes. 2013. Mutations and polymorphisms in the human argininosuccinate lyase (ASL) gene. In Human mutation, 35, 27-35. doi:10.1002/humu.22469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24166829/
2. Trubetskoy, Vassily, Pardiñas, Antonio F, Qi, Ting, Walters, James T R, O'Donovan, Michael C. 2022. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. In Nature, 604, 502-508. doi:10.1038/s41586-022-04434-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35396580/
3. Baruteau, Julien, Perocheau, Dany P, Hanley, Joanna, Gissen, Paul, Waddington, Simon N. 2018. Argininosuccinic aciduria fosters neuronal nitrosative stress reversed by Asl gene transfer. In Nature communications, 9, 3505. doi:10.1038/s41467-018-05972-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30158522/
4. Shi, Zhumei, Ge, Xin, Li, Mengdie, You, Yongping, Qian, Xu. . Argininosuccinate lyase drives activation of mutant TERT promoter in glioblastomas. In Molecular cell, 82, 3919-3931.e7. doi:10.1016/j.molcel.2022.09.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36270249/
5. Linnebank, Michael, Tschiedel, Eva, Häberle, Johannes, Kleijer, Wim J, Koch, Hans G. 2002. Argininosuccinate lyase (ASL) deficiency: mutation analysis in 27 patients and a completed structure of the human ASL gene. In Human genetics, 111, 350-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12384776/
6. Shi, Hongshuo, Yuan, Xin, Yang, Xiao, Fan, Weijing, Liu, Guobin. 2024. A novel diabetic foot ulcer diagnostic model: identification and analysis of genes related to glutamine metabolism and immune infiltration. In BMC genomics, 25, 125. doi:10.1186/s12864-024-10038-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38287255/