Dph3-flox 基因敲除小鼠

DPH3基因，也称为diphthamide biosynthesis 3，编码一种在真核生物中至关重要的蛋白质。DPH3蛋白在翻译延长因子2（eEF-2）的翻译后修饰过程中发挥关键作用，负责合成一种称为diphthamide的独特组氨酸残基。这种修饰是diphtheria毒素和铜绿假单胞菌外毒素A的唯一靶标。DPH3基因的进化保守性表明diphthamide在正常细胞生理学中发挥着关键作用。DPH3蛋白不仅参与diphthamide的合成，还在酵母中调节Elongator复合物的功能[3]。

DPH3蛋白是一种小的铁含量蛋白质，它通过向Dph1-Dph2复合物捐赠一个铁原子，将[3Fe-4S]簇转化为[4Fe-4S]簇，从而在需氧生物中使diphthamide生物合成酶Dph1-Dph2保持活性。这一机制可能具有普遍性，Dph3样蛋白质可能存在于其他需氧生物中，以保持其他需氧生物中自由基-SAM酶的功能[2]。DPH3还通过提供电子来还原Dph1-Dph2中的Fe-S簇，在真核生物diphthamide生物合成的第一步中作为电子供体[4]。此外，DPH3基因的突变导致裂殖酵母细胞对细胞毒性药物敏感，这表明DPH3在细胞对DNA损伤和复制应激的反应中发挥着重要作用[5]。在裂殖酵母中，Elp3和Dph3通过tRNALysUUU修饰介导细胞应激反应，这些修饰对于有效地对细胞毒性应激条件做出准确反应至关重要[6]。DPH3蛋白还作为tRNA摆动尿苷修饰的电子供体，这种修饰对于防止神经系统和发育缺陷以及癌症至关重要[7]。

在皮肤癌中，DPH3基因启动子区域频繁出现体细胞突变，这些突变发生在Ets转录因子结合位点附近。这些突变在黑色素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌中都有发现。这些突变具有典型的紫外线特征，但其功能尚未确定[1]。此外，在基底细胞癌亚型中，DPH3启动子区域的频繁非编码突变被发现，这表明DPH3在基底细胞癌的发病机制中发挥着重要作用[8]。

综上所述，DPH3基因编码一种在真核生物中至关重要的蛋白质，它在diphthamide生物合成中发挥关键作用，影响蛋白质合成和细胞对DNA损伤和复制应激的反应。DPH3基因的突变与多种生物学过程有关，包括细胞应激反应和皮肤癌的发病机制。DPH3基因的研究有助于深入理解真核生物中diphthamide生物合成的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。