Brd9-flox 基因敲除小鼠

BRD9，全称溴结构域蛋白9，是ncBAF染色质重塑复合体中的一个关键亚基。ncBAF，即非典型BAF，是ATP依赖性染色质重塑SWI/SNF复合体的三种亚型之一。BRD9通过其溴结构域招募ncBAF复合体到启动子区域，从而调节基因转录。BRD9在多种细胞类型中发挥重要作用，包括正常和恶性造血干细胞（HSCs）[2,6]。

在多发性骨髓瘤（MM）中，BRD9的表达水平与疾病进展和患者预后密切相关。研究发现，BRD9高表达是MM患者不良预后的一个指标[1]。通过遗传和药理学方法降低BRD9的表达可以下调与核糖体生物合成相关的基因，并抑制MM细胞的生长[1]。此外，BRD9的表达与核糖体生物合成基因的表达相关，这些基因的表达与MM患者的疾病进展和预后相关[1]。

在胰腺导管腺癌（PDAC）中，BRD9通过与其SMAD2/3信号通路相互作用，调节胰腺癌细胞干性。BRD9的抑制可以阻断胰腺癌干细胞（CSCs）的自我更新、细胞周期进入G0期和侵袭性，并提高其对吉西他滨治疗的敏感性[3]。此外，BRD9的抑制还可以降低PDAC患者异种移植小鼠模型中的肿瘤生成，并消除胰腺癌患者肿瘤中的CSCs[3]。

BRD9还与干扰素（IFN）诱导的基因表达和抗病毒活性有关。BRD9的基因敲除或小分子介导的降解可以限制IFN诱导的ISGs的表达，并防止IFN对几种RNA和DNA病毒的抗病毒活性[4]。BRD9在转录水平上发挥作用，其IFN触发的与ISG转录激活因子STAT2的邻近结合表明，它在选择性ISG启动子区域具有功能定位[4]。

在肾细胞癌（RCC）中，BRD9的抑制可以抑制HIF2αlow/− RCC细胞的生长。BRD9的抑制可以下调与RCC发病机制相关的基因的表达，包括CCND1、VEGFR2、CDC20、SRC和MAPK6[5]。此外，BRD9的抑制还可以有效地抑制HIF2αlow/− RCC异种移植小鼠模型和患者源性肿瘤异种移植模型中的肿瘤生长，并延长肿瘤荷小鼠的生存期[5]。

BRD9在调节正常人类HSC功能及谱系分化中也发挥重要作用。BRD9的抑制会导致HSPCs在体外增殖不利，并在半固体培养基中产生较少的未成熟混合多能GEMM集落。在谱系促进的培养条件下，BRD9水平降低的细胞分化为巨核细胞谱系的能力下降，但向红细胞的分化延迟，并增强终末髓系分化。BRD9敲低（KD）的HSPCs在异种移植实验中表现出减少的多谱系长期植入[6]。RNA测序分析发现，BRD9 KD后下调的基因数量增加，并在几个抑制性转录因子（TF）的启动子上增加了染色质可及性，这表明BRD9在HSC分化过程中维持活性转录的功能。特别是，造血主调节因子GATA1被确定为BRD9丢失在HSPCs中调节的基因网络的一个核心TF。BRD9抑制降低了GATA1荧光素酶报告基因的信号，这进一步表明BRD9在调节GATA1活性方面的作用[6]。

综上所述，BRD9在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞命运决定、肿瘤发生、免疫应答和病毒感染。BRD9的异常表达与多种癌症的发生和进展相关，因此，BRD9可能成为癌症治疗的新靶点。未来的研究需要进一步阐明BRD9的生物学功能和作用机制，以开发基于BRD9的新的癌症治疗方法。