Tmem17-flox 基因敲除小鼠

TMEM17，也称为Transmembrane protein 17，是一种定位于细胞膜的蛋白，其生物学功能和分子机制尚未完全明确。TMEM17的基因定位在人类2号染色体上，包含多个外显子和内含子，编码一个预测的跨膜蛋白。跨膜蛋白通常在细胞信号传导、细胞粘附、细胞迁移和细胞形态发生中发挥作用。TMEM17可能涉及多种生理和病理过程，包括发育、细胞生长、分化和癌症的发生发展。

在细胞生物学和发育生物学领域，TMEM17的功能研究还处于起步阶段。然而，近年来的研究揭示了TMEM17在多种疾病中的潜在作用。例如，研究发现TMEM17与ciliopathies相关。Ciliopathies是一组高度异质性的临床疾病，涉及初级纤毛的异常。在一项研究中，研究者对125个ciliopathies家庭进行了详细的表型和基因组分析，发现有害变异在先前报道的基因中占87%的病例。此外，他们进一步支持了先前报道的候选基因（BBIP1、MAPKBP1、PDE6D和WDPCP），并提出了9个新的候选基因，包括CCDC67、CCDC96、CCDC172、CEP295、FAM166B、LRRC34、TMEM17、TTC6和TTC23。其中，LRRC34、TTC6和TTC23通过在可用的患者来源成纤维细胞中进行的表型分析得到了支持[1]。

除了ciliopathies，TMEM17还与肿瘤的发生发展相关。研究发现，TMEM17在胶质母细胞瘤（GBM）中与不良预后相关。GBM是一种高度恶性和快速生长的脑肿瘤，预后极差，复发率高。因此，迫切需要有效的新的治疗靶点。研究者通过生物信息学分析和免疫组化评估了TMEM17在各种癌症类型中的作用。功能实验包括细胞计数试剂盒-8实验、annexin V-FITC/PI双染色、5-乙炔-2'-脱氧尿苷（EdU）掺入实验、伤口愈合实验、transwell侵袭实验和双荧光素酶实验。结果显示，TMEM17在GBM中的高表达与较差的生存率相关，证实了其作为独立预后因素的重要性。功能实验表明，沉默TMEM17在GBM细胞系中抑制了增殖和侵袭，并诱导了细胞凋亡，突显了其在肿瘤侵袭性中的作用。从机制角度来看，研究发现Ying Yang 1（YY1）转录因子可以结合到TMEM17启动子上，调节其上调。关于下游机制，敲低TMEM17抑制了磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）途径。这些发现表明，TMEM17在GBM中起着重要作用，可能成为该癌症的潜在治疗靶点[2]。

除了GBM，TMEM17还与结直肠癌（CRC）相关。研究者采用两步策略生成了具有高选择性的结肠干细胞标记物，并验证了与结肠干细胞标记物相互作用的特异性蛋白。TMEM17蛋白被发现，并在CRC细胞中进一步研究了其生物学功能。最后，研究者利用基因集富集分析（GSEA）研究了TMEM17在CRC中的潜在机制。通过结合蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）数据库和高通量基因谱，网络分析揭示了一组结肠CSC相关基因。在这个基因簇中，TMEM17被确定为一个新的CSC相关基因。体外功能研究的结果表明，TMEM17的耗竭可以抑制CRC细胞的增殖，并使CRC细胞对化疗药物敏感。富集分析表明，TMEM17的表达与Wnt/β-连环蛋白途径的激活程度相关。临床样本的进一步验证表明，TMEM17在肿瘤组织中的表达远高于正常组织，并且与CRC患者的较差生存率相关。综上所述，研究揭示了TMEM17在CRC中的关键作用，并且TMEM17可能是肿瘤复发和CRC化疗耐药的潜在有效治疗靶点[3]。

此外，TMEM17还与前列腺癌（PCa）相关。研究发现，基因组关联研究（GWAS）已鉴定出约170个与PCa风险相关的遗传位点，但其中大部分是在欧洲人群中鉴定的。研究者使用一个大型的日本人群队列（9,906例病例和83,943例男性对照）进行了GWAS和复制研究，以鉴定与PCa风险相关的新易感位点。他们发现了12个与PCa相关的新位点，包括rs1125927（TMEM17，P=3.95×10-16）、rs73862213（GATA2，P=5.87×10-23）、rs77911174（ZMIZ1，P=5.28×10-20）和rs138708（SUN2，P=1.13×10-15），其中7个在欧洲人群中的低等位基因频率非常低。此外，研究者使用82个与日本PCa风险显著相关的SNPs对日本PCa患者的多基因风险进行了分层，发现早期发病和有PCa家族史的病例在遗传高风险人群中富集。这项研究为PCa的遗传机制提供了重要见解，并有助于日本人群的PCa风险分层[4]。

最后，TMEM17还与一些罕见的遗传病相关。例如，研究者报道了一例家族性2p15微重复与肺动脉狭窄、单脐动脉和左足后轴多指的产前诊断。该病例是一名34岁的女性，在17周时进行了羊膜穿刺术，因为母亲年龄较大。羊膜穿刺术显示核型为46,XX。21周时的产前超声检查显示肺动脉狭窄、单脐动脉和左足后轴多指。22周时再次进行羊膜穿刺术，并对羊水细胞提取的DNA进行了aCGH分析，结果显示2p15（61,495,220-62,885,679）×3.0 [GRCh37 (hg19)]，包含7个OMIM基因，包括USP34、XPO1、FAM161A、CCT4、COMMD1、B3GNT2和TMEM17。父母血液中的DNA进行的aCGH分析证实了这一家族性传递，母亲是一名正常携带者，没有表型异常。一名3270克的女性婴儿在足月时出生，有轻度肺动脉狭窄和左足后轴多指。婴儿在1岁时随访时，体格和运动发育正常。产前诊断胎儿结构异常应包括aCGH分析，而不仅仅是常规的细胞遗传学分析[5]。

综上所述，TMEM17是一种重要的跨膜蛋白，在多种生理和病理过程中发挥作用。TMEM17与ciliopathies、GBM、CRC、PCa和一些罕见的遗传病相关。研究TMEM17的功能和机制有助于深入理解其在疾病发生发展中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。