Vrk3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Vrk3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-00224

品系全称

C57BL/6JCya-Vrk3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-101568-Vrk3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Vrk3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-00224) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
vaccinia related kinase 3
基因别称
-
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_133945.1 | Ensembl: ENSMUST00000002275
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 7
敲除长度
~567 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2182465Mice homozygous for a null allele display impaired social behavior, decreased fear and anxiety relate behavior, impaired spatial memory, and abnormal hippocampal dendritic spine and synapse morphologies.
VRK3,也称为Vaccinia-related kinase 3,是VRK家族中的丝氨酸/苏氨酸激酶之一,主要定位于细胞核中。VRK3在细胞周期调控、DNA修复和神经元分化等方面发挥重要作用。研究表明,VRK3的激酶活性依赖于其N端调节区域,该区域在确定其晶体结构时被排除。VRK3的表达水平在细胞间期增加,而VRK1则在晚G2期和早期M期富集。VRK3的过表达可以诱导BAF从细胞核转移到细胞质,而VRK3的敲除则减少了增殖细胞的数量。这些数据表明,VRK3介导的BAF磷酸化可能通过促进核被膜蛋白和染色质在细胞间期的解离来促进DNA复制或基因表达[1]。

VRK3在弥漫性内生桥脑胶质瘤(DIPG)的生存中起着重要作用。DIPG是一种儿童高分级胶质瘤,与不良预后相关。研究表明,VRK3是DIPG的必需基因之一,其抑制可以完全阻断DIPG细胞的生长,并诱导H3.3-K27M细胞发生细胞死亡。这表明VRK3是一个有趣且有希望的DIPG治疗靶点[2]。

VRK3的敲除会导致DIPG-H3K27M细胞周期停滞和代谢重编程。VRK3敲除后,G1/S转换相关基因的表达受到抑制,导致细胞在G1期停滞。此外,VRK3敲除还导致染色体分离相关基因的大量调节,并降低H3丝氨酸10和丝氨酸28的磷酸化水平,支持VRK3在细胞分裂过程中调节染色质凝缩的作用。此外,VRK3功能特异性地观察到代谢向增加氧化磷酸化的转变,而没有改变线粒体含量,这可能是细胞的一种拯救机制。这些发现进一步证实了DIPG-H3K27M细胞对VRK3敲除的易损性,并提出了潜在的联合治疗方案,例如与线粒体ClpP蛋白酶激活剂ONC201联合使用[3]。

VRK3的敲除还与阿尔茨海默病(AD)风险增加相关。研究表明,VRK3的表达水平与AD的进展呈正相关,并且VRK3的敲除可以增加神经元对谷氨酸诱导的细胞凋亡的易感性。此外,VRK3的敲除还导致细胞内信号传导蛋白ERK1/2的持续激活,进而促进β-淀粉样蛋白(Aβ)的积累。这些发现表明,VRK3可能是AD的潜在治疗靶点[4,5]。

VRK3在调节昼夜节律中也发挥重要作用。研究发现,VRK3的表达可以影响昼夜节律蛋白的亚细胞定位,从而影响昼夜节律的振幅和周期长度。VRK3的敲低可以减少mCRY1的核内存在,并导致其他核心昼夜节律蛋白的亚细胞定位发生改变。此外,VRK3的敲低还可以延长细胞生物发光节律的周期长度和降低振幅。这些结果表明,VRK3在调节昼夜节律中起着重要作用[6]。

综上所述,VRK3在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括细胞周期调控、DNA修复、神经元分化和昼夜节律调节。VRK3的异常表达与多种疾病相关,包括弥漫性内生桥脑胶质瘤、阿尔茨海默病和口腔癌。VRK3可能成为这些疾病的治疗靶点,并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Park, Choon-Ho, Ryu, Hye Guk, Kim, Seong-Hoon, Song, Haengjin, Kim, Kyong-Tai. 2015. Presumed pseudokinase VRK3 functions as a BAF kinase. In Biochimica et biophysica acta, 1853, 1738-48. doi:10.1016/j.bbamcr.2015.04.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25899223/
2. Silva-Evangelista, Claudia, Barret, Emilie, Ménez, Virginie, Castel, David, Debily, Marie-Anne. 2019. A kinome-wide shRNA screen uncovers vaccinia-related kinase 3 (VRK3) as an essential gene for diffuse intrinsic pontine glioma survival. In Oncogene, 38, 6479-6490. doi:10.1038/s41388-019-0884-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324890/
3. Menez, Virginie, Kergrohen, Thomas, Shasha, Tal, Castel, David, Debily, Marie-Anne. 2023. VRK3 depletion induces cell cycle arrest and metabolic reprogramming of pontine diffuse midline glioma - H3K27 altered cells. In Frontiers in oncology, 13, 1229312. doi:10.3389/fonc.2023.1229312. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37886173/
4. Kunkle, Brian W, Schmidt, Michael, Klein, Hans-Ulrich, Strittmatter, Stephen M, Kukull, Walter A. . Novel Alzheimer Disease Risk Loci and Pathways in African American Individuals Using the African Genome Resources Panel: A Meta-analysis. In JAMA neurology, 78, 102-113. doi:10.1001/jamaneurol.2020.3536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33074286/
5. Song, Haengjin, Kim, Wanil, Kim, Sung-Hoon, Kim, Kyong-Tai. 2016. VRK3-mediated nuclear localization of HSP70 prevents glutamate excitotoxicity-induced apoptosis and Aβ accumulation via enhancement of ERK phosphatase VHR activity. In Scientific reports, 6, 38452. doi:10.1038/srep38452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27941812/
6. Kang, Tae-Hong, Kim, Kyong-Tai. 2007. VRK3-mediated inactivation of ERK signaling in adult and embryonic rodent tissues. In Biochimica et biophysica acta, 1783, 49-58. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18035061/