Pdzd7-flox 基因敲除小鼠

PDZD7，即PDZ结构域7，是一种重要的蛋白质，含有多个PDZ结构域，这些结构域在组织和蛋白质复合体的形成中发挥关键作用。PDZD7的突变与多种听觉障碍相关，包括非综合征性感觉神经性听力丧失和Usher综合征，后者是一种导致听力丧失和视网膜色素变性的遗传性疾病。PDZD7在耳蜗毛细胞中定位在静纤毛的踝关节区，与Usherin、WHRN和ADGRV1等其他Usher综合征蛋白一起构成了所谓的踝关节连接复合体。

在非综合征性感觉神经性听力丧失中，PDZD7的突变会导致听力丧失。例如，在一个中国家族中，通过目标基因组富集和高通量测序，发现了一个新的同源变异体c.2372del; p.(Ser791fs)在PDZD7基因中，该变异体位于PDZD7的第15个外显子，并导致移码突变和早期终止密码子。根据ACMG/AMP指南和ClinGen规范，该变异体被归类为致病性。这项研究扩展了PDZD7的致病性变异体谱，并加强了PDZD7基因在患有中度至重度听力丧失的患者中的临床重要性[1]。

PDZD7基因的突变也与Usher综合征相关。在2009年，PDZD7基因在一个家族中被发现，该家族患有明显的非综合征性感觉神经性听力丧失。然而，随后的临床报告将PDZD7与双基因Usher综合征相关联，这是导致聋盲的最常见原因，或者作为视网膜疾病修饰基因。本报告描述了第二个验证案例，即PDZD7的双等位基因突变导致非综合征性轻度至重度感觉神经性听力丧失。它还提供了详细的听力图和眼科数据，排除了Usher综合征在当前受试者（受试者1）和2009年首次描述的受试者（受试者2）中的可能性。通过定制的下一代测序面板对受试者1进行测序，该面板由151个聋基因组成。生物信息学分析和筛选揭示了两个PDZD7序列变异体（c.1648C>T, p.Q550*和c.2107del, p.S703Vfs*20）。在家族中进行分离测试。对于两个受试者，收集并分析了听力图，以分析听力丧失的进展，并进行了详细的眼科评估，包括视网膜电图。受试者1在4至9岁之间表现出在较高频率下的先语言性、非综合征性、感觉神经性听力丧失。PDZD7分离分析证实了双等位基因遗传（复合杂合性）。突变分析确定c.1648C>T突变为新发现，并将c.2107del缺失报道为rs397516633，计算出的等位基因频率为0.000018。在受试者2中，临床评估跨越了十多年，显示双侧、非进展性听力丧失。两个受试者都显示出健康的视网膜，排除了Usher综合征样眼部变化。PDZD7被确认为一个真正的常染色体隐性非综合征性听力丧失基因。在两个受试者中，没有证据表明视力受损或眼科病理。由于受试者年龄较小，本报告对老年患者没有信息。然而，由于受试者年龄较小，本报告对老年患者没有信息。然而，PDZD7突变的当前理解连接了孟德尔和复杂表型，作者建议谨慎解释变异体，因为PDZD7是许多与Usher综合征和常染色体隐性非综合征性听力丧失相关的基因之一。需要更多报告来了解该基因的完整表型谱，包括高频进展的可能性，以及成年携带者对噪声诱导的听力丧失的易感性。本报告排除了受试者1和受试者2在12岁和15岁之前的所有形式的Usher综合征。然而，由于受试者年龄较小，本报告对老年患者没有信息[2]。

为了进一步了解PDZD7在听力传导中的作用，研究人员通过酵母双杂交筛选使用PDZD7的前两个PDZ结构域作为诱饵，鉴定了PDZD7的结合蛋白。除了之前报道的USH蛋白外，还发现了11个新的结合蛋白，其中一些在听力中发挥重要作用，而其他蛋白在内耳中的功能尚不清楚。此外，通过构建Pdzd7突变小鼠，研究人员发现PDZD7长异构体对于静纤毛的发育和毛细胞的功能至关重要[3,4]。

综上所述，PDZD7是一种重要的蛋白质，含有多个PDZ结构域，在组织和蛋白质复合体的形成中发挥关键作用。PDZD7的突变与多种听觉障碍相关，包括非综合征性感觉神经性听力丧失和Usher综合征。PDZD7在耳蜗毛细胞中定位在静纤毛的踝关节区，与Usherin、WHRN和ADGRV1等其他Usher综合征蛋白一起构成了所谓的踝关节连接复合体。PDZD7的研究有助于深入理解听觉传导的机制和听力丧失的遗传基础，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。