智鼠故事 
huAPOE4/hutau-P301S小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huAPOE4/hutau-P301S
产品编号
C002138
品系全称
C57BL/6Cya-Apoetm6(hAPOEε4)Mapttm3(hMAPT*P301S)/Cya
品系背景
C57BL/6Cya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huAPOE4/hutau-P301S mice (Catalog C002138) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
APOE & MAPT
基因别称
AD2，LPG，APO-E，ApoE4，LDLCQ5，TAU，MSTD，PPND，DDPAC，MAPTL，MTBT1，MTBT2，tau-40，FTDP-17，PPP1R103，Tau-PHF6
NCBI ID
染色体号
Chr 19 (Human)，Chr 17 (Human)
更多详情
品系介绍
载脂蛋白E（APOE）是一种关键的载脂蛋白，参与由脂蛋白介导的脂质运输过程。作为血浆脂蛋白的核心组成部分，APOE有助于脂质在血浆以及各器官间的组织液中进行运输，并且在脂蛋白的生成、转化和清除过程中发挥着关键作用。在人类中，APOE基因存在三种异构体（E2、E3、E4），它们与动脉粥样硬化和阿尔茨海默病（AD）相关，其中E4等位基因大约存在于14%的人口中 [1]。APOE4异构体是晚发型阿尔茨海默病（AD）的一个主要遗传风险因素，会加剧神经退行性病变。APOE4对脑部血管系统造成的损伤可能在阿尔茨海默病的发病机制中起到关键作用 [2]。除了阿尔茨海默病之外，由于APOE4对脂质稳态的影响，它还与心血管疾病相关 [3]。
MAPT基因编码微管相关蛋白tau，该蛋白主要分布在神经元轴突中，对于微管的稳定和组装起着至关重要的作用。微管是维持神经元中细胞形态的重要结构，tau蛋白通过与微管结合维持微管的稳定性。MAPT基因的突变可能会加剧tau蛋白聚集，导致tau蛋白病理性聚集以及谷氨酸能皮层神经元的死亡 [4]。此外，某些类型的MAPT基因的突变会影响Pre-mRNA中外显子的剪切方式，改变tau蛋白3R和4R异构体的比例，从而使得4R-tau蛋白的产生相对增多，更易聚集形成纤维束。MAPT基因常见突变包括P301L、P301S、Intron10+3 G>A等 [5]。研究表明，P301S突变的重组tau蛋白促进微管组装的能力大大降低，含有该突变的患者临床表型呈现出异质性 [6-7]。与P301L突变相似，P301S突变也会导致tau蛋白的病理性聚集并形成神经纤维缠结，引发神经退行性变疾病。针对MAPT的药物以小分子药物和单克隆抗体为主，适应症包括阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）。MAPT是FTD中最早发现且最常见的致病基因，约30%的家族性FTD家族中可检测到MAPT基因的突变 [8]。
参考文献
Heffernan AL, Chidgey C, Peng P, Masters CL, Roberts BR. The Neurobiology and Age-Related Prevalence of the ε4 Allele of Apolipoprotein E in Alzheimer's Disease Cohorts. J Mol Neurosci. 2016 Nov;60(3):316-324.
Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat Rev Neurol. 2013 Feb;9(2):106-18. doi: 10.1038/nrneurol. 2012.263. Epub 2013 Jan 8. Erratum in: Nat Rev Neurol. 2013.
Mahley RW. Apolipoprotein E: from cardiovascular disease to neurodegenerative disorders. J Mol Med (Berl). 2016 Jul;94(7):739-46.
Strang KH, Golde TE, Giasson BI. MAPT mutations, tauopathy, and mechanisms of neurodegeneration. Lab Invest. 2019 Jul;99(7):912-928.
Molecular Genetics Department, University of Antwerp. AD Mutations.
Bugiani O, Murrell JR, Giaccone G, Hasegawa M, Ghigo G, Tabaton M, Morbin M, Primavera A, Carella F, Solaro C, Grisoli M, Savoiardo M, Spillantini MG, Tagliavini F, Goedert M, Ghetti B. Frontotemporal dementia and corticobasal degeneration in a family with a P301S mutation in tau. J Neuropathol Exp Neurol. 1999 Jun;58(6):667-77.
Yasuda M, Nakamura Y, Kawamata T, Kaneyuki H, Maeda K, Komure O. Phenotypic heterogeneity within a new family with the MAPT p301s mutation. Ann Neurol. 2005 Dec;58(6):920-8.
Bang J, Spina S, Miller BL. Frontotemporal dementia. Lancet. 2015 Oct 24;386(10004):1672-82.
构建方案
huAPOE4/hutau-P301S小鼠是通过将huAPOE4小鼠（产品编号：C001867）与hutau-P301S小鼠（产品编号：C001836）交配获得的双基因人源化模型。
图1. huAPOE4小鼠基因编辑策略。将小鼠Apoe基因的第2-4号外显子及部分侧翼序列，替换为包含第2-4号外显子和部分3'UTR下游序列的人源突变型APOE基因，并在该人源突变型APOE基因中引入p.C130R（TGC to CGC）突变。
图2. hutau-P301S小鼠基因编辑策略。通过基因编辑技术，将小鼠Mapt基因替换为人源MAPT基因，同时在该基因中引入P301S突变。
