huSIGLEC15小鼠

SIGLEC15编码的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15，是Siglec家族中高度保守的I型跨膜蛋白。正常生理条件下，SIGLEC15低水平表达于巨噬细胞、树突状细胞亚群、破骨细胞前体及部分髓系细胞；病理状态下，其在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，M2样表型）、髓系来源抑制细胞及肺癌、卵巢癌、头颈癌、甲状腺癌、膀胱癌等多种肿瘤细胞中显著上调，且常与PD-L1呈互斥表达 ^[1-3]。生理功能方面，SIGLEC15通过DAP12-Syk通路调控破骨细胞分化，介导骨吸收与骨重塑，维持骨稳态；同时作为免疫调节分子，结合唾液酸化配体影响髓系细胞功能 ^[4]。SIGLEC15功能缺失可致破骨细胞生成与活性受损，引起骨硬化样表型；信号过度活化或表达异常则促进病理性骨吸收，参与骨质疏松的发生，并在乳腺癌等肿瘤的骨转移中通过促进破骨细胞形成、抑制局部T细胞应答而加速骨破坏 ^[5-6]。在肿瘤微环境中，SIGLEC15抑制抗原特异性T细胞应答、促进TGF-β分泌，促进肿瘤免疫逃逸，其作用独立于PD-1/PD-L1轴；遗传敲除或抗体阻断可增强抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长，使其成为颇具潜力的免疫治疗靶点 ^[3,7]。此外，SIGLEC15可与唾液酸化病原体相互作用，通过调节细胞因子产生或吞噬作用参与抗微生物免疫应答 ^[1]。

huSIGLEC15小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型，将小鼠Siglec15基因的内源性胞外结构域替换为人源SIGLEC15的胞外结构域，同时保留鼠源信号肽及跨膜-胞质区。该模型可用于骨质疏松症、骨硬化症、多种实体瘤及肿瘤骨转移等骨代谢与肿瘤免疫相关疾病的机制研究；可用于针对现有免疫疗法耐药或不响应的联合免疫疗法体内评价，及SIGLEC15靶向抗体、小分子抑制剂等药物的筛选、研发和临床前体内评价。