huSLC5A2小鼠

SLC5A2基因，亦称为SGLT2，编码钠-葡萄糖协同转运蛋白2，是溶质载体家族5的成员，属于低亲和力、高容量钠-葡萄糖协同转运蛋白。其高表达于肾脏近端小管早期段（S1段）刷状缘，负责从肾小球滤液中重吸收约90%的葡萄糖 ^[1-2]。在葡萄糖稳态中，SGLT2蛋白通过高效重吸收滤过葡萄糖，防止能量经尿液流失；抑制其功能可直接诱导糖尿，从而降低血糖 ^[3]。SGLT2过表达或活性增强与2型糖尿病、慢性肾脏病及心力衰竭等疾病进展密切相关，使其成为重要的治疗靶点：在2型糖尿病中，高血糖导致肾小球滤过的葡萄糖负荷显著增加，近端小管发生代偿性肥大与增生，SGLT2介导的葡萄糖与钠重吸收能力随之增强，从而加速糖尿病肾病进展 ^[4]；在慢性肾脏病中，残余肾单位的单肾单位高滤过进一步加重SGLT2依赖的重吸收负担，形成恶性循环 ^[5]；在心力衰竭中，容量负荷增加、交感神经激活及血管紧张素Ⅱ升高也可上调SGLT2活性，促进近端钠重吸收，加重水钠潴留与心肾负担 ^[6]。SLC5A2功能缺失突变导致家族性肾性糖尿，表现为在血糖正常情况下出现持续性孤立性糖尿，通常预后良好，但可伴有不同程度的钠丢失与容量变化 ^[7]。SGLT2抑制剂除改善血糖控制外，还具有减轻体重、降低血压及显著的心肾保护作用 ^[3,6]。

huSLC5A2小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型，将小鼠Slc5a2基因的1号外显子至部分12号内含子的序列替换为人源SLC5A2基因的1号外显子至14号外显子和SV40 late pA序列。该模型可用于2型糖尿病、慢性肾脏病、心力衰竭及家族性肾性糖尿等相关疾病的机制研究，以及靶向人SGLT2的小分子抑制剂、抗体、小核酸药等药物的筛选、药效评价及临床前体内研究。