TG-hSERPINA1*E366K小鼠

SERPINA1基因编码α-1抗胰蛋白酶（AAT），这是一种主要在肝脏肝细胞中合成并分泌至血液循环的丝氨酸蛋白酶抑制剂，在巨噬细胞等免疫细胞中亦有表达。AAT的主要功能是抑制中性粒细胞来源的蛋白酶，如弹性蛋白酶，从而保护肺组织免受酶促降解。这种糖蛋白对于维持肺组织弹性以及调节炎症反应至关重要。SERPINA1基因突变，特别是Z型突变（如最常见的突变p.E366K），可导致α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），进而引发肺气肿和慢性阻塞性肺疾病（COPD），其病理机制源于蛋白酶活性失调。此外，错误折叠的AAT在肝细胞内积聚还可能诱发肝硬化或肝细胞癌 ^[1-3]。携带ZZ基因型的个体出现肺部和肝脏疾病表现的风险最高，在肝脏中，蛋白质聚集导致细胞损伤；在肺部，组织破坏则引发疾病 ^[4]。这充分体现了AAT在蛋白酶调控和疾病病理生理过程中的系统性作用。

TG-hSERPINA1*E366K 小鼠是通过转基因（TG）技术将人类SERPINA1基因组DNA（从1号外显子上游约5kb到5号外显子下游约3kb的区域）整合至小鼠基因组中构建的，其中p.E366K (GAG to AAG)点突变被引入至5号外显子中。该模型可用于研究α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肝硬化和肝细胞癌等疾病，以及开发相关治疗策略。