智鼠故事 
huAIPL1-FLAG-W278*小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huAIPL1-FLAG-W278*
产品编号
C002131
品系全称
C57BL/6Cya-Aipl1em1(FLAG tag-hAIPL1*W278X)/Cya
品系背景
C57BL/6Cya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huAIPL1-FLAG-W278* mice (Catalog C002131) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
品系介绍
Leber先天性黑蒙（Leber congenital amaurosis, LCA）是一种严重的遗传性致盲视网膜病，约占所有遗传性视网膜疾病的5%。其全球患病率约为1/80,000至1/30,000，是导致出生后视力迅速下降的致盲性眼病之一。LCA是最早出现且最严重的遗传性视网膜病变，患者在出生时或出生后一年内视锥细胞和视杆细胞的功能即完全丧失，导致婴幼儿先天性失明，属于常染色体隐性遗传病。LCA已被分为至少17种亚型，其中AIPL1基因突变导致LCA4型，约占LCA的5%–10% [1-2]。AIPL1编码的芳烃受体相互作用蛋白样1在视网膜光感受器中作为HSP90共伴侣，是视杆细胞光转导级联正常组装所必需，W278*突变产生的截短蛋白缺失C端TPR结构域，无法与HSP90结合，导致PDE6折叠受阻、cGMP蓄积，进而引起光感受器凋亡，最终导致LCA4 [3-6]。LCA4目前尚无获批疗法。针对无义突变的通读药物已在患者来源视网膜类器官中显示恢复全长蛋白的潜力，腺嘌呤碱基编辑亦已在患者细胞与类器官模型中实现该类变异的修正 [7-8]。此外，AIPL1变异可导致儿童期发病的重度视网膜营养不良，错义变异保留部分蛋白功能时表型相对较轻 [9]。
huAIPL1-FLAG-W278小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型，将小鼠内源性Aipl1基因从起始密码子到终止密码子的序列替换为人源AIPL1基因从起始密码子到终止密码子的序列，同时引入p.W278（TGG to TGA）突变至人源AIPL1基因的6号外显子，FLAG标签被插入至起始密码子下游。该模型可用于LCA4的致病机制与光感受器变性进程研究，以及AIPL1靶向疗法的筛选、研发及临床前体内评价。
参考文献
den Hollander AI, et al. Leber congenital amaurosis: genes, proteins and disease mechanisms. Prog Retin Eye Res. 2008;27(4):391-419.
Dharmaraj S, et al. The phenotype of Leber congenital amaurosis in patients with AIPL1 mutations. Arch Ophthalmol. 2004;122(7):1029-1037.
Sohocki MM, et al. Mutations in a new photoreceptor-pineal gene on 17p cause Leber congenital amaurosis. Nat Genet. 2000;24(1):79-83.
Hidalgo-de-Quintana J, et al. The Leber congenital amaurosis protein AIPL1 functions as part of a chaperone heterocomplex. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(7):2878-2887.
Yadav RP, et al. Molecular insights into the maturation of phosphodiesterase 6 by the specialized chaperone complex of HSP90 with AIPL1. J Biol Chem. 2022;298(3):101620.
Sacristan-Reviriego A, et al. The integrity and organization of the human AIPL1 functional domains is critical for its role as a HSP90-dependent co-chaperone for rod PDE6. Hum Mol Genet. 2017;26(22):4465-4480.
Leung A, et al. Investigation of PTC124-mediated translational readthrough in a retinal organoid model of AIPL1-associated Leber congenital amaurosis. Stem Cell Reports. 2022;17(10):2187-2202.
Leung A, et al. Adenine base editor correction of pathogenic variations associated with inherited retinal dystrophy in patient iPSC and retinal organoids. Mol Ther Nucleic Acids. 2025;36(4):102777.
Zhang Q, et al. Clinical and Molecular Characterization of AIPL1-Associated Leber Congenital Amaurosis/Early-Onset Severe Retinal Dystrophy. Am J Ophthalmol. 2024;266:235-247.
构建方案
将小鼠内源性Aipl1基因从起始密码子到终止密码子的序列替换为人源AIPL1基因从起始密码子到终止密码子的序列。p.W278*（TGG to TGA）突变被引入至人源AIPL1基因的6号外显子，FLAG标签被插入至起始密码子下游。
图1. huAIPL1-FLAG-W278*小鼠基因编辑打靶示意图。
