huDMD(E44-45, dp140del)小鼠

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种严重、进展性且致残的X连锁隐性遗传疾病，主要特征为肌肉萎缩。该疾病导致运动障碍，最终需要辅助通气，并常引起过早死亡。DMD的主要原因是编码肌营养不良蛋白（Dystrophin）的DMD基因突变，这些突变导致肌肉组织中肌营养不良蛋白的减少或缺失，进而引发肌肉萎缩及一系列并发症 ^[1]。肌营养不良蛋白的缺失会导致肌肉膜内肌营养不良蛋白相关蛋白复合物（DAPC）的分解，破坏肌动蛋白与细胞外基质之间的相互作用，使肌肉更易受损。这种易感性导致肌肉组织和功能的逐渐丧失，并可能引发心肌病 ^[2]。研究人员在DMD患者中已发现数千种不同的DMD基因突变，其中缺失突变约占60%–70%，重复突变占5%–15%。这些突变主要集中在DMD基因的热点区域，分别位于45-55号外显子（47%）和3-9号外显子（7%） ^[1]。

目前，杜氏肌营养不良症的基因治疗方法主要包括外显子跳跃和AAV补充，以及不断涌现的CRISPR等基因编辑手段。外显子跳跃策略通过反义寡核苷酸（ASO）药物与pre-mRNA特定序列结合，跳过突变的外显子，恢复开放阅读框（ORF）的完整性，从而产生截断但具有部分功能的肌营养不良蛋白。目前，已有多个针对DMD基因的ASO药物获批上市，如Sarepta公司开发的Eteplirsen（靶向exon 51）、Golodirsen（靶向exon 53）、Casimersen（靶向exon 45），以及Nippon Shinyaku公司开发的Viltolarsen（靶向exon 53）等。由于大多数基于ASO和CRISPR的基因编辑疗法针对人源DMD基因，考虑到动物与人类基因的差异，对小鼠基因进行人源化修饰有助于加速靶向DMD疗法的临床应用。

huDMD(E44-45, dp140del)小鼠是Dmd基因44-45号外显子人源化的模型，该模型半合子可存活且可育。Dp140是由Dmd基因脑组织特异性启动子（位于44号内含子）驱动的短型肌营养不良蛋白亚型，在胎儿至婴幼儿期的中枢神经系统（包括杏仁核、海马等）高表达，参与早期神经发育 ^[3]。huDMD(E44-45, dp140del)小鼠由于DMD基因44号内含子部分缺失，导致脑组织中Dp140转录本表达缺失，可用于研究Dp140缺失相关的神经系统功能异常及其在杜氏肌营养不良症（DMD）中的作用。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组技术，赛业生物还提供【hE49-53, del E50】、【hE49-53】、【hE44-45, del E44】、【hE44-45, c.6438+2 T to A】、【hE8-30】等人源化模型，覆盖大部分热门研究区域，并可根据不同突变需求提供定制服务。