PURA，也称为Pur-α，是一种古老的核苷酸结合蛋白家族成员，其编码基因在从细菌到人类的生物体中高度保守。该基因编码一个含有322个氨基酸的蛋白质，具有重复的核苷酸结合结构域。在螺旋体和拟杆菌中发现具有单个该结构域的PUR基因，而低等真核生物具有一个PUR基因拷贝，而脊索动物则具有1到4个PUR家族成员。人类PUR基因编码Pur-α（PURA）、Pur-β（PURB）和两种Pur-γ（PURG）形式。Pur-α是一种能够结合特定DNA和RNA序列元素的蛋白质。人类PURA基因位于5号染色体的q31带上，由三个启动子进行复杂的控制。PURA的整个蛋白质编码序列位于单个外显子内。

多项研究发现，Pura的过表达或微注射会抑制癌基因转化细胞的锚定非依赖性生长，并在G1-S或G2-M检查点处阻断细胞增殖。细胞周期的影响可能是由Pura与细胞蛋白，包括Cyclin/Cdk复合物和Rb肿瘤抑制蛋白的相互作用介导的。PURA基因敲除小鼠在出生后不久死亡，影响大脑和造血发育。在人类中，PURA的环境诱导性杂合性缺失与骨髓发育不良综合征相关，并可能进展为急性髓细胞性白血病。Pura通过与人免疫缺陷病毒1型（HIV-1）蛋白Tat的关联在艾滋病中发挥作用。在大脑中，Tat和Pura在神经胶质细胞中的关联激活了JC多瘤病毒的转录和复制，JC多瘤病毒是导致脱髓鞘疾病进行性多灶性白质脑病的病原体。Tat和Pura还促进HIV-1 RNA基因组的复制。在神经元中，Pura与mRNA转录本一起转移到树突中的翻译位点。PURA位点的小微缺失与多种神经疾病相关。PURA的新发突变与一系列表型相关，表明存在潜在的PURA综合征。在几种大脑疾病中，包括脆性X综合征和家族性肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆，Pura结合的富含G的核苷酸元件被扩增为扩大的多核苷酸重复。在整个进化过程中，Pura蛋白在生存中起着关键作用，基于其核苷酸结合特性的保守性。这些Pura特性在高等生物中被适应，以目前尚不清楚的方式发展了人脑[1]。

RNA结合蛋白PURA已被证实与罕见的单基因神经发育障碍PURA综合征相关。PURA结合DNA和RNA，并已与各种细胞功能相关。PURA主要位于细胞质中，与成千上万的mRNA结合。许多这些转录本在PURA耗尽后改变了丰度。编码的蛋白质表明PURA在免疫反应、线粒体功能、自噬和（P）体活性中发挥作用。有趣的是，PURA水平的降低减少了P体成分LSM14A和DDX6的表达，并强烈影响了人类细胞中P体的形成。此外，PURA敲低导致P体富集转录本的稳定，而其他mRNA则不受影响。因此，正如在PURA综合征患者中报道的那样，降低PURA水平会影响P体相关RNA调控与神经发育障碍之间的紧密联系[2]。

基因组-wide CRISPR/Cas9筛选结合高度侵袭性和转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）亚系以及PDX模型的基因分析，用于识别癌症转移的关键调节因子。增益和损耗功能实验用于检查基因功能。蛋白质互作组、RNA-seq和全基因组甲基化测序用于研究基因调节和分子机制。临床意义在肿瘤组织微阵列和TCGA数据库中进行分析。高MEST表达与患者预后不良相关，并促进ESCC中的癌症侵袭和转移。机制上，MEST通过与PURA相互作用激活SRCIN1/RASAL1-ERK-snail信号传导。miR-449a被确定为MEST的直接调节因子，其启动子的高甲基化导致MEST上调，而系统性地输送miR-449a模拟物可以抑制肿瘤转移，而不会产生明显的毒性。此外，分子对接和计算筛选在1500万个小分子库中的小分子以及功能实验表明，G699-0288靶向MEST-PURA相互作用，并显著抑制癌症转移。我们确定了MEST-PURA-SRCIN1/RASAL1-ERK-snail信号传导级联反应是癌症转移的重要机制。阻断MEST-PURA相互作用在癌症转移的管理中具有治疗潜力[3]。

尽管在过去三十年中，通过主要基于表型的成功发现，单基因疾病的遗传原因已被发现，但仍有高达一半的患有严重发育障碍的儿童（这些障碍可能具有遗传起源）尚未得到遗传诊断。特别具有挑战性的是那些足够罕见以至于未被视为独立的临床实体的疾病，那些具有高度可变临床表现和难以与其他非常相似的疾病区分的疾病。在这里，我们展示了使用无偏见的基因型驱动方法来识别具有相似疾病患者的子集的力量。通过研究1133名患有严重、未诊断的发育障碍的儿童及其父母，结合外显子测序和基于阵列的染色体重排检测，我们发现12个与发育障碍相关的新基因。这些新发现的基因使能够得到诊断的儿童比例增加了10%（从28%增加到31%）。这些新发现基因中六个基因的错义突变的聚集表明，正常发育受到激活或显性负性机制的影响。我们的研究结果表明，采用综合策略（包括全基因组和国民范围的策略）阐明罕见遗传障碍的根本原因的价值[4]。

先天性肌无力综合征（CMS）是一组异质性疾病，其特征是由于在神经肌肉接头（NMJ）表达的基因中的种系致病变异导致的神经肌肉信号传导受损。共报告了35个基因与CMS相关（AGRN、ALG14、ALG2、CHAT、CHD8、CHRNA1、CHRNB1、CHRND、CHRNE、CHRNG、COL13A1、COLQ、DOK7、DPAGT1、GFPT1、GMPPB、LAMA5、LAMB2、LRP4、MUSK、MYO9A、PLEC、PREPL、PURA、RAPSN、RPH3A、SCN4A、SLC18A3、SLC25A1、SLC5A7、SNAP25、SYT2、TOR1AIP1、UNC13A、VAMP1）。根据CMS患者的病理机制、临床和治疗方案，35个基因可以分为14组。重复神经刺激引起的复合肌肉动作电位测量是诊断CMS所必需的。临床和电生理特征不足以识别缺陷分子，因此总是需要遗传研究才能进行准确的诊断。从药理学角度来看，胆碱酯酶抑制剂在大多数CMS组中有效，但在某些CMS组中是禁忌的。同样，麻黄碱、沙丁胺醇（舒喘宁）、阿米夫普拉明在大多数但并非所有CMS组中有效。本综述广泛引用了442篇相关文章，详细介绍了CMS的病理机制和临床特征[5]。

PURA相关的神经发育障碍（PURA-NDD）是一种罕见的遗传性疾病，由PURA基因的致病性常染色体显性变异或包括PURA基因的缺失引起。PURA-NDD在临床上以神经发育迟缓、学习障碍、新生儿肌张力减退、喂养困难、异常运动和癫痫为特征。通常认为这是一种中枢神经系统疾病，在早期发育中伴有全身性肌张力减退、认知和发育缺陷，并在后期阶段出现癫痫发作。尽管它主要被归类为一种中枢神经系统疾病，但一些表型特征，如肌病面容、肌肉起源的呼吸不足以及肌活检和电生理评估上的肌病特征，指向了外周（神经肌肉）的无力来源。在具有神经肌肉和先天性肌无力综合征样表型的外显子组测序队列中，越来越多地识别出患有PURA-NDD的患者。最近，在一名PURA-NDD患者中发现波动性无力，伴有重复神经刺激异常，这表明该病可能是一种通道病，更具体地说，是一种神经肌肉接头疾病。使用吡啶斯的明或沙丁胺醇治疗导致两名报告病例的神经肌肉功能临床改善。本系统回顾性研究的目的是突出PURA-NDD的运动症状，进一步描述神经肌肉表型，并强调在PURA蛋白在神经肌肉接头和肌肉中潜在作用的情况下，神经肌肉表型的潜在治疗机会[6]。

近年来，对患者的全基因组分析导致了大量神经发育障碍的识别。其中一些是由编码RNA结合蛋白的基因中的突变引起的。其中之一是PURA，在2014年发现突变会导致神经发育障碍PURA综合征。除了智力障碍（ID）外，患者还会发展出各种症状，包括肌张力减退、代谢异常以及癫痫发作。本综述旨在对过去30年对PURA的研究进行全面评估，并对其最近发现的在神经病理学异常中的作用进行讨论。作为DNA和RNA结合蛋白，PURA已被证明参与转录控制以及细胞质RNA定位。根据其验证状态作为生理靶标，描述了分子相互作用。这些信息将与PURA的分子功能的结构生物学和生物物理学见解相结合。两种不同的敲除小鼠模型已有报道，其观察结果部分相互矛盾。它们将被比较，并与细胞生物学观察和来自患者的资料相结合。除了PURA综合征外，PURA蛋白还发现在RNA重复扩增疾病，如脆性X相关震颤共济失调综合征（FXTAS）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）/额颞叶痴呆（FTD）谱系疾病患者的病理RNA相关焦点中。我们将讨论PURA在这些神经退行性疾病中的潜在作用以及现有证据，表明PURA可能作为神经保护因子发挥作用。总之，本综述旨在向研究人员和临床医生提供我们对PURA的分子和细胞功能的当前知识，以及其在非常不同的神经障碍中的意义[7]。

在人类PURA基因中，突变会导致神经发育PURA综合征。与其他几种单基因疾病不同，几乎所有报告的PURA中突变都会导致完全的疾病外显率。在这项研究中，我们发现患者突变会影响PURA先前报道的与处理体的共定位。这些突变要么破坏了其折叠完整性，要么影响了RNA结合，要么影响了PURA的二聚化。我们还解析了人类PURA的N-和C端PUR结构域的晶体结构，并将其与分子动力学模拟和核磁共振测量相结合。观察到的PURA的异常高动态性和结构多样性表明，这种蛋白质特别容易受到导致其结构完整性受损的突变的损害。这为为什么PURA综合征患者中几乎每个报告的突变都导致症状完全外显提供了一个解释。PURA综合征是一种神经发育障碍，影响全球约650名患者，导致一系列症状，包括神经发育迟缓、智力障碍、肌肉无力、癫痫发作和进食困难。该病是由一个突变基因引起的，该基因编码一种称为PURA的蛋白质。PURA结合RNA - 一种携带遗传信息的分子，以便将其翻译成蛋白质 - 并在调节新蛋白质的产生中发挥作用。与其他由于单个基因突变而导致的情况不同，PURA综合征患者表现出“高外显率”，这意味着PURA基因中几乎每个报告的突变都会导致症状。Proske、Janowski等人想要了解这种高外显率的分子基础。为了了解更多信息，研究人员首先检查了患者突变如何影响PURA在细胞中的位置，使用在实验室中培养的人类细胞。通常，PURA会移动到P体，P体是RNA和蛋白质的聚集体，参与调节哪些基因被翻译成蛋白质。研究人员发现，在携带PURA综合征突变的细胞中，PURA未能充分移动到P体。为了找出这种“错位”是如何发生的，Proske、Janowski等人测试了不同突变如何影响PURA的三维折叠。这些分析表明，突变损害了蛋白质的折叠，从而破坏了PURA结合RNA的能力，这可以解释为什么突变PURA不能正确定位。Proske、Janowski等人描述了PURA背后的分子异常，并展示了分子分析患者突变如何揭示细胞水平上的疾病机制。结果显示，突变对蛋白质结构完整性的影响，影响了其结合RNA的能力，可能是该综合征症状的关键。此外，他们使用的方法为预测和测试可能导致PURA综合征的突变建立了一种方法。这有助于开发这种疾病的诊断工具[8]。

Purine-rich元素结合蛋白A（PURA）基因编码Pur-α，这是一种保守的蛋白质，对正常的出生后脑发育至关重要。最近，一种以智力障碍、肌张力减退、癫痫和畸形特征为特征的PURA综合征已被提出。本研究的目的是通过收集包括EEG在内的大量受影响患者的数据，定义和扩展PURA综合征的表型范围。通过PURA综合征基金会和文献收集了未发表和已发表病例的数据。获得了临床、遗传、神经影像学和神经生理学特征的数据。包括142名患者。PURA综合征的特征包括新生儿肌张力减退、喂养困难和呼吸窘迫。60%的患者发展为癫痫，表现为肌阵挛、全身性强直-阵挛、局灶性发作和/或癫痫痉挛。EEG显示全身性、多灶性或局灶性癫痫异常。Lennox-Gastaut是常见的癫痫综合征。药物难治性是常见的：33.3%实现了癫痫发作自由。我们在PURA中发现了97个致病性变异，但没有明显的基因型-表型关联。PURA综合征表现为发育和癫痫性脑病，从新生儿时期即可识别，应进行基因筛选。60%的患者有药物难治性癫痫，表现为局灶性或全身性发作。我们收集了超过90个致病性变异，但没有观察到明显的基因型-表型关联[9]。

使用对携带PURA变异的患者的全基因组DNA甲基化分析，旨在建立PURA相关的神经发育障碍（PURA-NDD）特异性甲基化特征，并进一步了解PURA-NDD的分子基础。包括12个未发表病例在内的23名个体被纳入研究。在17名PURA-NDD个体中进行了Illumina Infinium EPIC微阵列分析。进行了体外实验，以检查PURA变异如何影响Pur-a的表达。在本研究中，还描述了12名新识别患者的其他表型。全基因组DNA甲基化分析揭示了与PURA-NDD特有的甲基化特征，建立的分类器可以重新分类PURA变异的不确定性。携带PURA杂合子和错义变异的患者具有可比的DNA甲基化特征，表达这些PURA变异的细胞显示出一致的Pur-a下调，表明存在杂合子不足机制。PURA-NDD患者表现出一种特定的表观遗传特征，这有可能帮助识别和诊断PURA-NDD患者，并为进一步的功能研究提供启示[10]。

综上所述，PURA是一种古老的核苷酸结合蛋白，其编码基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括神经发育、细胞周期调控、免疫反应、线粒体功能和癌症转移。PURA的突变与多种神经发育障碍和神经退行性疾病相关，如PURA综合征、脆性X综合征、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆。此外，PURA还在癌症转移中发挥作用，通过与MEST相互作用促进癌症侵袭和转移。PURA的研究不仅有助于深入理解其在正常生物学过程中的功能，还为治疗和预防与PURA相关的疾病提供了新的思路和策略。