SETBP1基因编码的SET结合蛋白1（SETBP1）是一种转录因子，参与调节多种细胞过程。SETBP1基因变异与三种不同的疾病相关。种系变异导致极罕见的儿科Schinzel Giedion综合征（SGS）和SETBP1单倍体不足障碍（SETBP1-HD），分别表现为严重的多系统异常伴神经退行性变或较轻的脑表型，伴有肌张力减退和斜视。SETBP1的体细胞变异与成人血液系统恶性肿瘤和其他组织的癌症发展有关。为了更好地了解SETBP1涉及的特异性组织机制，研究人员分析了Genotype-Tissue Expression（GTEx）项目的公开RNA测序数据。研究发现SETBP1及其已知的目标基因在31种成人人类组织中广泛表达。K-means聚类分析揭示了SETBP1目标基因在组织中的三种不同的表达模式。每个簇的功能富集分析（FEA）揭示了与转录调控、DNA结合和线粒体功能相关的基因集。SETBP1及其目标转录因子（TF）的TF活性分析揭示了组织特异性TF活性，强调了组织背景驱动的调节作用，并暗示了其在SETBP1相关疾病中的作用。此外，该研究还揭示了一种Shiny网络应用程序，以促进探索758种TF在人类组织中的TF活性。该研究为31种非疾病人类组织中SETBP1的表达和TF活性提供了见解，并揭示了SETBP1及其目标在组织中的特异性表达和活性。结合我们构建的网络应用程序，我们的框架使研究人员能够就组织背景在基因表达和TF活性在不同疾病背景中的作用生成假设[1]。

研究人员通过分析29,085名发育迟缓儿童和19,584名健康对照儿童的基因组，创建了扩大的拷贝数变异（CNV）疾病地图，发现了70个显著的CNV。他们重新测序了26个候选基因，这些基因来自4,716名发育迟缓或自闭症的额外病例和2,193名对照者。CNV和单核苷酸变异（SNV）数据的综合分析确定了10个富集于假设性功能丧失的基因。对受影响个体子集的随访确定了新的儿科疾病亚型以及疾病相关CNV的基因。这些基因改变包括与智力障碍和表达性语言丧失相关的SETBP1的单倍体不足，以及具有自闭症、攻击性和复杂神经精神特征的个体中的ZMYND11截断。这种结合CNV和SNV的方法有助于快速发现新的综合征和参与神经精神疾病的基因，尽管存在广泛的遗传异质性[2]。

研究人员分析了儿童和成人中发生的MDS/MPN重叠综合征的基因组。该类别包括5种肿瘤亚型：慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）、幼年骨髓单核细胞白血病（JMML）、BCR-ABL1阴性非典型慢性粒细胞白血病（aCML）、MDS/MPN环形铁粒幼细胞增多症伴血小板增多（MDS/MPN-RS-T）和MDS/MPN不可分类（U）。细胞遗传学异常和体细胞拷贝数变异不常见；然而，超过90%的患者存在基因突变。尽管没有一种单一的基因突变是特定疾病亚型的特征，但在适当的临床和形态学特征的情况下，某些突变特征可以用于建立诊断。在CMML中，TET2和SRSF2的突变共表达导致克隆性造血向单核细胞增多偏移，随后获得包括ASXL1、NRAS和CBL在内的驱动突变导致明显的疾病。MDS/MPN-RS-T表现出SF3B1突变型MDS伴环形铁粒幼细胞增多症（MDS-RS）的特征，随着信号通路的获得性突变，最常见的是JAK2V617F，导致血小板增多。JMML是唯一的儿科实体，是一种真正的RASopathy，在致癌RAS通路中的种系和体细胞突变导致疾病。BCR-ABL1阴性aCML的特点是中性粒细胞发育不良，富含SETBP1和ETNK1突变，而MDS/MPN-U是最不明确的，缺乏特征性突变特征。分子分析还提供预后信息，截断的ASXL1突变普遍有害，JMML中的种系CBL突变显示自发缓解。某些病例的测序信息有助于确定潜在的治疗靶点（IDH1、IDH2和剪接突变），这些信息应成为这些肿瘤的诊断和管理的主要组成部分[3]。

研究人员开发了一种基于深度学习的方法，用于根据非小细胞肺癌（NSCLC）的病理学图像进行分类和突变预测。腺癌（LUAD）和鳞状细胞癌（LUSC）是肺癌最常见的亚型，它们的区分需要经验丰富的病理学家的视觉检查。在这项研究中，他们使用来自The Cancer Genome Atlas的整个切片图像对深度卷积神经网络（Inception v3）进行训练，以准确和自动地将它们分类为LUAD、LUSC或正常肺组织。他们的方法的表现与病理学家相当，平均曲线下面积（AUC）为0.97。他们的模型在冷冻组织、石蜡固定组织切片和活检的独立数据集上进行了验证。此外，他们还训练网络预测LUAD中最常突变的10个基因。他们发现其中6个基因—STK11、EGFR、FAT1、SETBP1、KRAS和TP53可以从病理学图像中预测出来，在保留人群中测量的AUC为0.733到0.856。这些发现表明，深度学习模型可以帮助病理学家检测癌症亚型或基因突变。他们的方法可以应用于任何癌症类型，代码可在https://github.com/ncoudray/DeepPATH找到[4]。

研究人员研究了SETBP1基因的常见多态性与阅读技能和相关行为之间的关系。流行病学人群研究强调了阅读技能存在显著的个体差异，大约5-10%的个体被描述为具有特定阅读障碍（SRD）。尽管据报道，这种复杂特征具有典型的遗传力，但阅读与基因组之间的具体联系尚未被理解。最近，SETBP1基因已被证明与几种影响语言的复杂神经发育综合征和疾病有关。他们使用来自正在进行的SRD遗传基础项目的数据（n = 135），检查了该基因中的常见多态性与阅读、阅读相关行为之间的关系。此外，还进行了探索性分析，以检查SETBP1与功能性磁共振成像（fMRI；n = 73）的关系。基因分析显示，SETBP1与语音工作记忆之间存在显著关联，rs7230525是关联最强的单核苷酸多态性（SNP）。fMRI分析显示，rs7230525-T等位基因与右侧顶下小叶（IPL）在阅读和听单词和伪词时的功能性神经激活相关。这些发现表明，SETBP1中的常见基因变异与一般人群中的阅读行为和阅读相关脑激活模式相关[5]。

研究人员研究了SETBP1在正常和恶性造血中的作用。SETBP1是一种潜在的表观遗传调节因子，其热点突变阻止泛素化降解，在预后不良的骨髓恶性肿瘤中反复检测到。人们认为，突变SETBP1表现出野生型SETBP1的放大效应，而不是新形态功能。这表明，SETBP1的定量控制失调会导致造血细胞的转化。然而，关于内源性SETBP1在恶性造血中的作用知之甚少。因此，他们将AML和健康样本、癌细胞系和一个新建立的鼠模型Vav1-iCre;Setbp1fl/fl的分析相结合。尽管SETBP1在长期造血干细胞中表达，但正常造血中SETBP1的耗尽最小程度地改变自我更新、分化和体内重建。事实上，它的丢失并没有深刻地改变转录或染色质可及性。此外，尽管AML中SETBP1 mRNA水平高与遗传和临床特征相关，但SETBP1对AML的发展和维持是必不可少的。与SETBP1突变仅限于骨髓恶性肿瘤的证据相反，AML中未观察到对SETBP1 mRNA表达的依赖。这些意外结果为尚未被认识到的想法提供了启示，即生理上非必需的基因在蛋白质降解机制受损时可以作为致癌基因[6]。

SETBP1突变对神经疾病和癌症的影响已被研究。SE易位（SET）是一种癌症促进因子，其表达在许多癌症中上调。SET表达与癌症预后不良正相关。SETBP1（SET结合蛋白1/SEB/MRD29），作为一种SET结合蛋白，是Schinzel-Giedion综合征的致病基因，其特征为严重的智力障碍和面部畸形。这些遗传区域的突变还见于一些血液癌症，如骨髓增生异常综合征，并与不良预后相关。然而，SETBP1的生理作用以及突变导致疾病进展的分子机制尚未完全阐明。在这篇综述中，他们将描述SETBP1突变的当前流行病学数据，并阐明SET依赖性和非依赖性SETBP1功能的当前知识[7]。

研究人员报告了一例患有中度智力障碍、轻度行为困难和严重表达性语言障碍的男性患者，这些症状是由一个新出现的平衡染色体易位t（12；18）（q22；q12.3）引起的。通过全基因组测序，他们确定了核苷酸水平的断点。18q12.3断点位于SETBP1的第2和第3个外显子之间。他们患者的表型特征与MRD29的特征一致。这是首次报道的破坏SETBP1的BCA[8]。

研究人员总结了SETBP1突变在MDS/MPN重叠综合征中的作用。MDS/MPN重叠综合征自2001年WHO分类以来一直被描述为同时具有增殖和发育不良变化的疾病。特定的疾病包括CMML、JMML、BCR-ABL阴性aCML和不可分类的MDS/MPN（MPN/MDS-U）。在这些条件下已经描述了基因突变的重复发生。其中，SETBP1突变已在高达32%的aCML、24%的JMML、18%的CMML和10%的MDS/MPN-U患者中被鉴定。突变热点位于SETBP1蛋白的858-871氨基酸残基。MDS/MPN重叠综合征中的SETBP1突变与白血病加速转化和不良预后相关。在这篇综述中，他们总结了SETBP1突变在重叠综合征中的作用。SETBP1突变可能作为重叠综合征诊断和不良预后的生物标志物[9]。

SETBP1是一种转录因子，参与调节多种细胞过程。SETBP1基因变异与三种不同的疾病相关。种系变异导致极罕见的儿科Schinzel Giedion综合征（SGS）和SETBP1单倍体不足障碍（SETBP1-HD），分别表现为严重的多系统异常伴神经退行性变或较轻的脑表型，伴有肌张力减退和斜视。SETBP1的体细胞变异与成人血液系统恶性肿瘤和其他组织的癌症发展有关。SETBP1在31种成人人类组织中广泛表达，并揭示了组织特异性表达和活性。SETBP1突变与智力障碍、表达性语言丧失、自闭症、攻击性和复杂神经精神特征相关。SETBP1突变在MDS/MPN重叠综合征中与白血病加速转化和不良预后相关。SETBP1在正常和恶性造血中的作用是必不可少的。SETBP1突变对神经疾病和癌症的影响已被研究。SETBP1是一种潜在的表观遗传调节因子，其热点突变阻止泛素化降解，在预后不良的骨髓恶性肿瘤中反复检测到。这些发现为SETBP1的表达和TF活性在不同疾病背景中的作用提供了见解，并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。