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Acss2-KO 基因敲除小鼠

Acss2-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Acss2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-18419

品系全称

C57BL/6JCya-Acss2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-60525-Acss2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Acss2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-18419) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
acyl-CoA synthetase short-chain family member 2
基因别称
1110017C11Rik，ACAS，ACS，Acas1，Acas2，AceCS1，Acs1，aceCS
染色体号
Chr 2 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_019811 | Ensembl: ENSMUST00000029135
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~7
敲除长度
~1.9 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1890410Mice homozygous for a knock-out allele are resistant to acute renal injury and inflammation in an LPS-induced sepsis model and show reduced IL1beta production and decreased NLRP3 activation-mediated pyroptosis of renal tubular epithelial cells in response to LPS challenge.
更多信息
ACSS2，即乙酰辅酶A合成酶2，是一种在细胞代谢中发挥关键作用的酶。ACSS2在多种生物过程中扮演着重要角色，包括能量代谢、基因表达调控和细胞增殖等。研究表明，ACSS2在肿瘤发生、发展和治疗中具有重要作用，尤其是在肿瘤细胞对营养物质的利用和代谢应激的适应方面。ACSS2在多种肿瘤组织中过表达，例如胶质瘤、乳腺癌和胰腺癌等。

在营养应激条件下，ACSS2在细胞核中的转位对基因转录和细胞代谢具有显著影响。当葡萄糖缺乏时，AMPK介导的ACSS2在S659位点的磷酸化使其核定位信号暴露，并进入细胞核。在细胞核中，ACSS2与转录因子EB结合，并转位到溶酶体和自噬基因启动子区域，通过将乙酸盐转化为乙酰辅酶A，促进组蛋白H3乙酰化，从而促进溶酶体生物合成、自噬、细胞存活和脑肿瘤的发生。此外，ACSS2 S659位点的磷酸化与AMPK活性和胶质瘤的恶性程度呈正相关[1]。

ACSS2基因变异对肾脏疾病风险有重要影响。在肾脏疾病中，ACSS2基因的变异会影响肾脏小管中从头脂质合成（DNL）的调控。ACSS2的缺失可以保护小鼠免受肾脏纤维化的影响。研究发现，ACSS2通过调控DNL导致NADPH耗竭和活性氧（ROS）水平升高，进而导致NLRP3依赖性细胞焦亡。此外，ACSS2的抑制或基因敲除可以防止小鼠肾脏疾病的发生。在纤维化患者的肾脏中，脂质积累和与DNL相关的基因表达增加。这些发现表明ACSS2是肾脏疾病的关键基因，并且揭示了DNL在肾脏疾病中的作用[2]。

ACSS2还作为一种乳酰辅酶A合成酶，与KAT2A结合，共同调控组蛋白乳酸化。研究发现，EGFR激活可以诱导ACSS2在S267位点的磷酸化，并促进其核转位和与KAT2A的复合物形成。ACSS2作为乳酰辅酶A合成酶，将乳酸转化为乳酰辅酶A，并与KAT2A结合，促进组蛋白H3的乳酸化。这种乳酸化修饰可以影响Wnt/β-catenin、NF-κB和PD-L1的表达，从而促进脑肿瘤的生长和免疫逃逸[3]。

ACSS2还与肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的乙酸盐分泌有关，从而影响胰腺癌的发生和发展。CAFs通过分泌乙酸盐来调节肿瘤细胞的代谢。ACSS2通过将乙酸盐转化为乙酰辅酶A，调节肿瘤细胞的表观遗传组和转录组，从而促进肿瘤细胞在酸性微环境中的存活。研究发现，ACSS2可以调节SP1的乙酰化，从而增加SP1的稳定性和转录活性。ACSS2-SP1-SAT1轴的抑制可以减少肿瘤负荷[4]。

ACSS2在胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）中也发挥重要作用。缺氧可以上调ACSS2的表达，并通过脂质代谢重编程促进pNENs的发生和发展。ACSS2可以调节HMGCS1的表达，并通过PI3K/AKT/mTOR信号通路影响脂质代谢。研究发现，ACSS2和HMGCS1在pNENs中相互作用，并共同促进肿瘤的发生和发展[5]。

ACSS2在肥胖相关肿瘤中也具有重要作用。在肥胖相关多发性骨髓瘤中，ACSS2过表达，并促进肿瘤的进展。研究发现，脂肪细胞分泌的血管紧张素II可以上调ACSS2的表达。ACSS2与致癌蛋白干扰素调节因子4（IRF4）相互作用，并增强IRF4的稳定性和转录活性。ACSS2的抑制可以减少多发性骨髓瘤的生长[6]。

ACSS2还参与调节组蛋白乙酰化和海马体记忆。ACSS2在神经元中直接调节组蛋白乙酰化，并影响海马体记忆的形成。研究发现，ACSS2在分化的神经元核中增加，并定位于上调的神经元基因附近。ACSS2的减少会降低核乙酰辅酶A水平、组蛋白乙酰化和神经元基因的表达。在成年小鼠中，海马体ACSS2表达的降低会影响长期空间记忆，这是一种依赖于组蛋白乙酰化的认知过程[7]。

ACSS2在肿瘤中对乙酸盐的利用和细胞生长至关重要。研究发现，ACSS2可以捕获乙酸盐作为碳源，为肿瘤提供乙酰辅酶A。在缺乏ACSS2的小鼠中，肿瘤负荷显著降低。ACSS2在人类肿瘤中广泛表达，其活性负责细胞内乙酸盐的摄取和利用。这些发现表明ACSS2可能是多种肿瘤的可靶向代谢弱点[8]。

酒精代谢也可以通过ACSS2依赖性方式影响脑组织中的组蛋白乙酰化。研究发现，酒精代谢可以促进脑组织中的组蛋白乙酰化，并且这种乙酰化部分是通过ACSS2介导的。酒精代谢产生的乙酸盐可以直接沉积到组蛋白上，影响基因表达和行为。这些发现揭示了酒精代谢和基因调控之间的直接联系[9]。

ACSS2在肿瘤细胞生长和代谢应激中发挥重要作用。研究发现，ACSS2在低氧和脂质耗竭条件下促进肿瘤细胞生长。ACSS2的表达在代谢应激条件下上调，并且ACSS2的抑制可以减少肿瘤异种移植的生长。ACSS2在人乳腺癌中表达上调，并与疾病进展相关。这些结果表明，ACSS2在肿瘤细胞中利用乙酸盐和维持细胞生长方面具有重要作用[10]。

综上所述，ACSS2在细胞代谢、基因表达调控和肿瘤发生中具有重要作用。ACSS2在多种肿瘤组织中过表达，并且与肿瘤的进展和恶性程度相关。ACSS2的核转位和与转录因子的相互作用可以影响基因转录和细胞代谢。此外，ACSS2还参与调节组蛋白乙酰化和记忆形成。ACSS2的研究有助于深入理解肿瘤代谢和基因调控的机制，并为肿瘤的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Li, Xinjian, Yu, Willie, Qian, Xu, Jiang, Tao, Lu, Zhimin. 2017. Nucleus-Translocated ACSS2 Promotes Gene Transcription for Lysosomal Biogenesis and Autophagy. In Molecular cell, 66, 684-697.e9. doi:10.1016/j.molcel.2017.04.026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28552616/
2. Mukhi, Dhanunjay, Li, Lingzhi, Liu, Hongbo, Wellen, Kathryn E, Susztak, Katalin. 2023. ACSS2 gene variants determine kidney disease risk by controlling de novo lipogenesis in kidney tubules. In The Journal of clinical investigation, 134, . doi:10.1172/JCI172963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38051585/
3. Zhu, Rongxuan, Ye, Xianglai, Lu, Xiaotong, Tao, Yizhi Jane, Lu, Zhimin. 2024. ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion. In Cell metabolism, 37, 361-376.e7. doi:10.1016/j.cmet.2024.10.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39561764/
4. Murthy, Divya, Attri, Kuldeep S, Shukla, Surendra K, Wellen, Kathryn E, Singh, Pankaj K. 2024. Cancer-associated fibroblast-derived acetate promotes pancreatic cancer development by altering polyamine metabolism via the ACSS2-SP1-SAT1 axis. In Nature cell biology, 26, 613-627. doi:10.1038/s41556-024-01372-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38429478/
5. Gu, Danyang, Ye, Mujie, Zhu, Guoqin, He, Qibin, Tang, Qiyun. 2024. Hypoxia upregulating ACSS2 enhances lipid metabolism reprogramming through HMGCS1 mediated PI3K/AKT/mTOR pathway to promote the progression of pancreatic neuroendocrine neoplasms. In Journal of translational medicine, 22, 93. doi:10.1186/s12967-024-04870-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38263056/
6. Li, Zongwei, Liu, Huan, He, Jin, Yi, Qing, Yang, Jing. . Acetyl-CoA Synthetase 2: A Critical Linkage in Obesity-Induced Tumorigenesis in Myeloma. In Cell metabolism, 33, 78-93.e7. doi:10.1016/j.cmet.2020.12.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33406405/
7. Mews, Philipp, Donahue, Greg, Drake, Adam M, Abel, Ted, Berger, Shelley L. 2017. Acetyl-CoA synthetase regulates histone acetylation and hippocampal memory. In Nature, 546, 381-386. doi:10.1038/nature22405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28562591/
8. Comerford, Sarah A, Huang, Zhiguang, Du, Xinlin, McKnight, Steven L, Tu, Benjamin P. . Acetate dependence of tumors. In Cell, 159, 1591-602. doi:10.1016/j.cell.2014.11.020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25525877/
9. Mews, P, Egervari, G, Nativio, R, Garcia, B A, Berger, S L. 2019. Alcohol metabolism contributes to brain histone acetylation. In Nature, 574, 717-721. doi:10.1038/s41586-019-1700-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31645761/
10. Schug, Zachary T, Peck, Barrie, Jones, Dylan T, Schulze, Almut, Gottlieb, Eyal. . Acetyl-CoA synthetase 2 promotes acetate utilization and maintains cancer cell growth under metabolic stress. In Cancer cell, 27, 57-71. doi:10.1016/j.ccell.2014.12.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25584894/

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