HUNK，也称为Hormonally Upregulated Neu-associated Kinase，是一种与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）家族相关的丝氨酸/苏氨酸（S/T）蛋白激酶。HUNK最初是通过筛选小鼠乳腺中表达的激酶而被发现的，因此，迄今为止的大多数研究都是在特定于这种组织的模型中进行的，并且该激酶的命名反映了其乳腺特异性生理和病理学。HUNK在乳腺癌中表现出明显的致病作用。HUNK在癌基因HER2/neu和Akt的作用下被上调，并且有强有力的证据表明，HUNK对于乳腺癌细胞的存活至关重要。进一步的研究表明，使用各种乳腺癌模型（包括那些耐药的模型）抑制HUNK可以抑制肿瘤发生和转移。然而，HUNK的变异并不常见。利用在线数据库cBioPortal挖掘的数据，并结合先前的研究，对乳腺癌中HUNK变异的发生率和后果进行了回顾[1]。

缺氧是癌症的常见特征，在促进上皮-间质转化（EMT）中起着重要作用。HUNK通过其激酶活性调节EMT。然而，缺氧是否参与HUNK介导的EMT尚不清楚。研究发现缺氧与HUNK激酶活性在结直肠癌（CRC）中存在关联。重要的是，缺氧并没有改变HUNK的表达水平，而是直接影响了下游蛋白的磷酸化水平，这表明HUNK的活性受到了影响。功能上，缺氧条件下CRC细胞迁移、侵袭和EMT标记物表达的升高，部分可以归因于HUNK介导的下游蛋白磷酸化的下调。这些发现突出了HUNK、缺氧和癌症EMT分子机制之间错综复杂的关系。了解这些机制可能为抑制癌症转移的治疗靶点提供有价值的见解[2]。

三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达。TNBC肿瘤对内分泌治疗不敏感，并且缺乏标准化的TNBC治疗方案。TNBC是乳腺癌的一个更具免疫原性的亚型，对免疫治疗干预更敏感。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TNBC肿瘤中最丰富的免疫细胞群之一，并有助于癌症转移。研究发现，靶向HUNK与IL-4/IL-4R细胞因子信号通路的变化相关。实验分析表明，HUNK激酶活性调节乳腺肿瘤细胞中IL-4的产生，并且这种调节依赖于STAT3。此外，HUNK依赖性调节的肿瘤细胞分泌的IL-4诱导巨噬细胞极化为与TAMs相关的M2样表型。反过来，IL-4诱导癌症转移和巨噬细胞产生表皮生长因子。这些发现描述了HUNK调节的肿瘤细胞和TAMs之间的一种旁分泌信号交换，依赖于IL-4/IL-4R。这突出了HUNK作为减少TNBC转移的潜在靶点，通过调节TAMs种群[3]。

在肠道中条件性地删除肿瘤抑制基因Apc会导致Wnt信号通路的急性激活。相关的大量Wnt信号通路靶基因的过表达会导致许多与肿瘤发生相关的表型改变。之前的转录组分析旨在确定可能在该过程中发挥重要作用的基因，推断Hormonally upregulated Neu-associated kinase（HUNK/Mak-v/Bstk1）基因是一个可能的候选基因。Hunk是一种SNF1（sucrose non fermenting 1）相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，据推测与多种不同类型的肿瘤相关，包括结直肠癌。研究发现，在形态上正常的肠道中，Hunk激酶负调节上皮细胞增殖。然而，在Hunk激酶缺陷的肠道中观察到的细胞增殖增加被细胞迁移的增加所抵消，从而维持肠道稳态。通过qRT-PCR进一步证明，Hunk在Apc缺陷/Wnt信号通路激活的肠道组织中显著过表达。使用经典的肠道肿瘤发生Apc（Min）小鼠模型，研究发现，Hunk激酶活性的丧失显著降低了小肠的肿瘤起始率。然而，伴随的肿瘤大小的增加抵消了这对总体肿瘤负担或随后的存活率的影响。在肠道环境中，研究发现Hunk在正常肠道增殖和稳态中发挥作用，尽管它不会改变总体存活率，但该激酶的活性确实影响肿瘤发生早期阶段小肠的肿瘤起始率[4]。

从MMTV-neu转基因小鼠中发生的乳腺肿瘤中，我们之前确定了一种SNF1/AMPK相关的蛋白激酶Hunk。该激酶的功能尚不清楚。使用小鼠中的靶向删除，现在证明Hunk对于c-myc诱导的乳腺肿瘤的转移是必需的，但对于正常发育是多余的。重建实验表明，Hunk足以恢复Hunk缺陷肿瘤细胞的转移能力，以及迁移和侵袭缺陷，并且是以需要其激酶活性的方式进行的。与该激酶在人类癌症进展中的作用一致，Hunk的人类同源物在卵巢、结肠和乳腺的侵袭性癌中过表达。此外，区分Hunk野生型和Hunk缺陷乳腺肿瘤的小鼠基因表达特征以预测乳腺癌患者的临床结果，这与小鼠中Hunk的促转移功能一致。这些发现确定了Hunk激酶活性在转移中的直接作用，并为该激酶在体内的功能提供了体内功能[5]。

MAK-V/Hunk是SNF1相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，之前已显示在乳腺和中枢神经系统中高度表达。研究发现，从胚胎阶段到成年阶段，MAK-V/Hunk在肾脏的厚升支和远曲小管（DCT）中大量且特异性表达。研究证明，饮食盐耗竭与正常盐饮食相比，显著提高了肾脏MAK-V/Hunk mRNA水平。为了分析该激酶在肾脏细胞中的可能功能，研究人员使用了小鼠远曲小管（mDCT）细胞。反转录酶-聚合酶链反应和Western印迹分析的结果显示，MAK-V/Hunk在mDCT细胞中内源性地表达。通过腺病毒基因转移过度表达MAK-V/Hunk显著抑制了ANG II诱导的c-fos基因转录的刺激，并抑制了ANG II介导的转化生长因子-β向培养基中的产生增加。这种现象伴随着ANG II诱导的BrdU掺入的抑制。另一方面，通过siRNA敲低MAK-V/Hunk激活了ANG II诱导的c-fos基因表达。在连续的切片中，研究人员用MAK-V/Hunk和AT（1）受体染色，发现MAK-V/Hunk免疫阳性的远端小管表达了AT（1）受体。这是第一篇关于MAK-V/Hunk在肾脏内的定位及其在肾小管细胞中的细胞功能的报道[6]。

了解导致人类癌症侵袭性行为的分子途径是一个关键的研究重点。SNF1/AMPK相关的蛋白激酶Hunk在人类乳腺癌、卵巢癌和结肠癌的侵袭性亚型中过表达。分析Hunk（-/-）小鼠发现，该激酶对于c-myc诱导的乳腺肿瘤的转移是必需的，但对于c-myc诱导的原发性肿瘤形成是多余的。与c-myc相似，原癌基因HER2/neu的扩增发生在10%-30%的乳腺癌中，并与侵袭性肿瘤行为相关。通过将Hunk（-/-）小鼠与HER2/neu诱导的乳腺肿瘤发生转基因小鼠模型杂交，研究人员报告称，Hunk对于HER2/neu诱导的原发性肿瘤形成是必需的。在鼠和人类乳腺癌细胞系中的敲低和重建实验表明，Hunk对于维持HER2/neu转化细胞的肿瘤发生表型是必需的。这种需求是激酶依赖性的，并且是由于Hunk与下调肿瘤抑制因子p27(kip1)相关的抑制细胞凋亡的能力。此外，研究人员发现，在体内和体外，Hunk在HER2/neu激活后迅速上调。这些发现提供了我们认为的第一个证据，证明Hunk在原发性肿瘤发生和细胞存活中发挥作用，并将该激酶鉴定为HER2/neu致癌途径的一个基本效应物[7]。

通过设计用于分离小鼠乳腺中表达的激酶的退火PCR筛选，我们之前确定了一种新的蛋白激酶Hunk。现在，我们描述了该激酶的分子克隆、染色体定位和活性，并在小鼠中对其空间和时间表达模式进行了表征。研究人员分离了一个包含编码Hunk的714个氨基酸开放阅读框的5.0-kb全长cDNA克隆。对该cDNA的分析表明，Hunk与SNF1家族的丝氨酸/苏氨酸激酶最为相似，并包含一个新描述的SNF1同源结构域。因此，针对Hunk的特异性抗血清检测到一种与磷酸转移酶活性相关的80-kDa多肽。Hunk位于小鼠16号染色体的远端，与人类21q22染色体区域的保守共线性。在胎儿发育和成年小鼠中，Hunk mRNA表达受到发育的调节，并且具有组织特异性。此外，原位杂交分析显示，Hunk表达在成年小鼠的各种器官的细胞亚群中受限。这些发现表明Hunk在小鼠发育中发挥作用[8]。

乳腺癌患者HER2阳性时，会接受HER2靶向抑制剂，包括曲妥珠单抗和拉帕替尼。虽然患者从HER2抑制剂的使用中受益，但许多人治疗失败，几乎所有患者都对治疗产生耐药性，这表明预防治疗失败是一个重要的需求。最近几项研究表明，自噬的激活有助于曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药性，并且表明在乳腺癌细胞中抑制自噬是有益的。此外，自噬通过信号通路的串扰与凋亡途径机械地连接起来，其中一种过程的激活会影响另一种过程。因此，了解控制这些过程的分子机制可能会发现新的治疗干预领域，以对抗或预防乳腺癌中的耐药性。研究人员之前将蛋白激酶HUNK表征为HER2/neu诱导的乳腺肿瘤模型中的乳腺癌促进因子，其中HUNK支持HER2/neu阳性肿瘤细胞的存活，可能通过调节细胞凋亡。由于凋亡蛋白和自噬蛋白之间存在显著的串扰，研究人员现在研究了HUNK是否也能够通过调节自噬来调节细胞存活，使用了HER2抑制剂敏感和耐药的乳腺癌模型。此外，研究人员还研究了抑制HUNK是否能够损害由HER2抑制剂耐药的乳腺癌细胞引起的体内肿瘤生长。研究结果表明，治疗性靶向HUNK是一种克服耐药性的潜在策略，并且耐药性乳腺癌细胞维持HUNK表达以驱动肿瘤发生，这一观察结果与该激酶的促存活作用一致[9]。

原癌基因Akt和c-myc各自积极调节细胞生长和增殖，但具有相反的细胞存活效应。这些原癌基因通过促进肿瘤发生来协同作用，部分原因是Akt的促存活效应抵消了c-myc的促凋亡效应。Akt抵消c-myc促凋亡效应的能力主要归因于Akt诱导的促存活途径的刺激，这些途径间接拮抗c-myc的效应。研究发现了一种Akt调节c-myc促凋亡效应的更直接机制。具体来说，研究人员证明Akt上调了与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）相关的蛋白激酶，即Hormonally up-regulated neu-associated kinase（Hunk），它作为一种Akt促存活信号传导的效应物，通过以激酶依赖性的方式抑制c-myc的表达，使其达到与细胞存活兼容的水平。因此，在Akt通路在Hunk（-/-）小鼠的乳腺中激活时，c-myc的表达被上调到诱导细胞凋亡的水平。c-myc敲低挽救了Akt激活的细胞中由Hunk缺失引起的细胞凋亡增加，这表明c-myc的抑制是Hunk介导Akt促存活效应的主要机制。与这种作用机制一致，研究发现Hunk对于由Pten缺失引起的c-myc抑制和乳腺肿瘤发生是必需的。总之，研究结果表明，Hunk在肿瘤发生中具有促存活功能，定义了Akt抑制c-myc诱导的细胞凋亡的一个基本机制，并将Hunk鉴定为Akt和c-myc致癌途径之间以前未被认识的联系[10]。

综上所述，HUNK是一种与AMPK家族相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在乳腺特异性生理和病理学中发挥着重要作用。研究表明，HUNK在乳腺癌中具有致病作用，并且对于肿瘤发生和转移至关重要。缺氧可以抑制HUNK激酶活性，从而诱导EMT。HUNK还可以作为肿瘤相关巨噬细胞的关键调节因子，在TNBC中发挥作用。此外，HUNK在肠道稳态和肿瘤发生中也发挥着重要作用。HUNK的调节作用在多种疾病中具有重要意义，包括动脉粥样硬化、糖尿病心肌病、结直肠癌和Wilms瘤。HUNK的研究有助于深入理解其在肿瘤发生、转移和免疫调节中的机制，并为开发新的治疗策略提供潜在靶点。