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Parp9-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
poly (ADP-ribose) polymerase family, member 9
基因别称
ARTD9，Bagl，Bal，PARP-9
染色体号
Chr 16 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_030253 | Ensembl: ENSMUST00000114878
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~6
敲除长度
~11.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1933117Mice homozygous for a null allele exhibit higher viral titers in the liver, lungs, spleen, and brains, and decreased type I IFN production in response to infection with RNA virus.
PARP9，也称为Poly(ADP-ribose)聚合酶9，是PARP家族中的一员，PARP家族是一类具有多功能的酶，最初被认为是DNA修复因子。然而，近期的研究表明，PARP9在脂质代谢中也发挥着重要作用。PARP9的活性可以通过胆固醇类化合物，如氧化胆固醇衍生物、甾体激素或胆汁酸等精细调节，进而影响脂质稳态的多个关键过程，包括脂毒性、脂肪酸和甾体生物合成、脂蛋白稳态、脂肪酸氧化等。PARP9还可以作为脂质响应性核受体和转录因子的辅助因子，调节脂质代谢和脂质稳态。PARP9的激活往往会对脂质代谢产生破坏性信号，而PARP依赖的脂质代谢变化在多种疾病的发展中起着病理生理作用，如高脂血症、肥胖、酒精性和非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及其并发症、动脉粥样硬化、心血管老化以及皮肤病变等[1]。
除了在脂质代谢中的作用外，PARP9还在其他生物学过程中发挥作用。研究发现，持续的线粒体DNA（mtDNA）应激可以激活cGAS-STING-TBK1通路，导致干扰素刺激基因（ISG）的表达，从而增强核DNA（nDNA）的损伤和修复反应。其中，PARP9是ISG中的一员，其表达受到未磷酸化的ISGF3（U-ISGF3）的调控。此外，PARP9和PARP14在巨噬细胞激活中发挥着重要作用，它们通过STAT1的ADP-核糖基化进行交叉调节，从而影响巨噬细胞的炎症反应。PARP9和PARP14的基因敲除和沉默实验表明，它们在巨噬细胞激活中具有相反的作用，并且与人类冠状动脉疾病相关[2,3]。
此外，PARP9还在心肌功能中发挥作用。研究发现，PARP9通过TGF-β/Smad轴影响心肌纤维化，并且与心肌病的发生和发展相关。PFD是一种治疗心肌纤维化的药物，可以减轻Ang II诱导的CF增殖、迁移和纤维化，并且可以降低Ang II诱导的PARP9表达和纤维化标记物。PARP9过表达可以部分抵消PFD对CFs的抑制作用，并改变TGF-β/Smad信号通路和纤维化相关基因的表达[4]。
在银屑病中，PARP9也被发现与炎症反应和巨噬细胞M1极化相关。研究发现，铁死亡相关的基因PPARD、MAPK14、PARP9、POR、CDCA3和PDK4在银屑病中表达上调，并且与免疫细胞浸润和氧化应激相关。MAPK14是调节铁死亡相关基因的关键基因，其基因敲低或抑制可以减轻铁死亡和炎症因子表达。此外，铁死亡的角质形成细胞可以增加与巨噬细胞的细胞间通讯，增加M1极化和巨噬细胞的招募，而MAPK14在其中发挥着重要作用[5]。
在肺结核中，PARP9的DNA甲基化水平也发生了改变。研究发现，PARP9基因在肺结核患者中低甲基化，并且与延迟痰液转化、全身症状或严重病变相关。此外，PARP9基因的DNA去甲基化也与抗结核治疗后的肺结核患者相关。这些结果表明，PARP9的DNA甲基化可能与肺结核的发生和发展相关，并且可以作为肺结核的潜在诊断和预后指标[6]。
此外，PARP9还与骨髓增生异常综合征（MDS）的发生和发展相关。研究发现，SREBF1、PTPN6、PARP9、MAP3K11、MDM4和EZH2这六个基因的表达水平与MDS的发生和发展相关，并且可以作为MDS的潜在诊断和预后指标。功能分析表明，这些基因与免疫细胞浸润相关，并且参与MDS的免疫相关途径[7]。
在胶质瘤中，PARP9的表达水平与患者的预后和临床病理特征相关。研究发现，PARP9在胶质瘤中高表达，并且与不良预后和晚期临床病理特征相关。生物信息学分析表明，一些免疫相关途径与PARP9的高表达密切相关。此外，PARP9与炎症和免疫反应、高免疫细胞浸润以及免疫检查点分子相关，表明PARP9可能是胶质瘤的潜在免疫治疗靶点[8]。
在原发性胆汁性胆管炎（PBC）和系统性红斑狼疮（SLE）中，PARP9的表达水平也发生了改变。研究发现，PBC和SLE之间存在双向的因果关联，并且PARP9、ABCA1、CEACAM1和DDX60L这四个基因可能是PBC和SLE的潜在诊断生物标志物。这些基因在SLE患者的CD14+单核细胞中高度表达，并且与先天免疫反应和免疫激活相关[9]。
在类风湿性关节炎（RA）中，PARP9的DNA甲基化水平也发生了改变。研究发现，PARP9的DNA甲基化与RA相关，并且与炎症因子IL-2的表达相关。此外，PARP9基因在Jurkat细胞中发挥重要作用，影响细胞周期、细胞增殖、细胞激活和炎症因子IL-2的表达[10]。
综上所述，PARP9是一种重要的PARP家族成员，在脂质代谢、DNA损伤修复、炎症反应、心肌功能、银屑病、肺结核、MDS、胶质瘤、PBC和SLE等多种生物学过程中发挥着重要作用。PARP9的异常表达和DNA甲基化可能与多种疾病的发生和发展相关，并且可以作为疾病诊断和预后评估的潜在生物标志物。此外，PARP9可能成为多种疾病的潜在治疗靶点，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Szántó, Magdolna, Gupte, Rebecca, Kraus, W Lee, Pacher, Pal, Bai, Peter. 2021. PARPs in lipid metabolism and related diseases. In Progress in lipid research, 84, 101117. doi:10.1016/j.plipres.2021.101117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34450194/
2. Wu, Zheng, Oeck, Sebastian, West, A Phillip, Glazer, Peter M, Shadel, Gerald S. 2019. Mitochondrial DNA Stress Signalling Protects the Nuclear Genome. In Nature metabolism, 1, 1209-1218. doi:10.1038/s42255-019-0150-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32395698/
3. Iwata, Hiroshi, Goettsch, Claudia, Sharma, Amitabh, Singh, Sasha A, Aikawa, Masanori. 2016. PARP9 and PARP14 cross-regulate macrophage activation via STAT1 ADP-ribosylation. In Nature communications, 7, 12849. doi:10.1038/ncomms12849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27796300/
4. Chen, Nannan, Zhang, Lianzhi, Zhong, Zhang, Wang, Jiahong, Zheng, Pengxiang. 2024. PARP9 affects myocardial function through TGF-β/Smad axis and pirfenidone. In Biomolecules & biomedicine, 24, 1199-1215. doi:10.17305/bb.2024.10246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39213416/
5. Zhou, Lin, Zhong, Yingdong, Li, Chaowei, Zhong, Zhihui, Ye, Junsong. 2024. MAPK14 as a key gene for regulating inflammatory response and macrophage M1 polarization induced by ferroptotic keratinocyte in psoriasis. In Inflammation, 47, 1564-1584. doi:10.1007/s10753-024-01994-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38441793/
6. Chen, Yung-Che, Hsiao, Chang-Chun, Chen, Ting-Wen, Wang, Ting-Ya, Lin, Meng-Chih. 2020. Whole Genome DNA Methylation Analysis of Active Pulmonary Tuberculosis Disease Identifies Novel Epigenotypes: PARP9/miR-505/RASGRP4/GNG12 Gene Methylation and Clinical Phenotypes. In International journal of molecular sciences, 21, . doi:10.3390/ijms21093180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32365959/
7. Zhu, Yidong, He, Jun, Wei, Rong, Liu, Jun. . Construction and experimental validation of a novel ferroptosis-related gene signature for myelodysplastic syndromes. In Immunity, inflammation and disease, 12, e1221. doi:10.1002/iid3.1221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38578040/
8. Xu, Hao, Chai, Songshan, Wang, Yihao, Li, Junjun, Xiong, Nanxiang. 2020. Molecular and clinical characterization of PARP9 in gliomas: A potential immunotherapeutic target. In CNS neuroscience & therapeutics, 26, 804-814. doi:10.1111/cns.13380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32678519/
9. Tao, Tian, Tang, Anqi, Lv, Lizeyu, Zhao, Liangbin, Chen, Jun. 2024. Investigating the causal relationship and potential shared diagnostic genes between primary biliary cholangitis and systemic lupus erythematosus using bidirectional Mendelian randomization and transcriptomic analyses. In Frontiers in immunology, 15, 1270401. doi:10.3389/fimmu.2024.1270401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38464525/
10. Zhu, Hong, Wu, Long-Fei, Mo, Xing-Bo, Deng, Fei-Yan, Lei, Shu-Feng. 2018. Rheumatoid arthritis-associated DNA methylation sites in peripheral blood mononuclear cells. In Annals of the rheumatic diseases, 78, 36-42. doi:10.1136/annrheumdis-2018-213970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30297333/
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