智鼠故事 
C57BL/6JCya-Hmgb1em1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Hmgb1-KO
产品编号：
S-KO-15849
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Hmgb1-KO mice (Strain S-KO-15849) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Hmgb1em1/Cya
品系编号
KOCMP-15289-Hmgb1-B6J-VA
产品编号
S-KO-15849
基因名
Hmgb1
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
p30；Hmg1；HMG-1；SBP-1
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:96113 Homozygous null mice display partial or complete neonatal lethality due to hypoglycemia depending on the strain background, with open eyelids at birth, atelectasis, and lethargy.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Hmgb1位于小鼠的5号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Hmgb1基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Hmgb1-KO小鼠模型由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建，该模型可用于研究Hmgb1基因在小鼠体内的功能。Hmgb1基因位于小鼠5号染色体上，由5个外显子组成，其中ATG起始密码子在2号外显子，TAA终止密码子在5号外显子。全身性基因敲除区域位于2至4号外显子，包含471个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Hmgb1基因功能的丧失。
Hmgb1-KO小鼠模型的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。由于纯合子小鼠在出生后可能表现出部分或完全的胚胎致死性，赛业生物（Cyagen）建议生成条件性敲除模型。通过将Hmgb1-KO小鼠与带有删除盒的小鼠杂交，可以获得条件性敲除模型。此外，由于2至4号外显子覆盖了73.02%的编码区域，删除该区域可以有效地敲除Hmgb1基因的功能。
基因研究概述
HMGB1（High-mobility group box 1 protein）是一种在真核生物中广泛存在的非组蛋白染色体结合转录因子，属于高迁移率族蛋白（High Mobility Group Box, HMGB）家族。HMGB1主要存在于细胞核中，但也可以被细胞主动分泌或被动释放到细胞外，作为一种损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Pattern, DAMP）分子参与细胞信号传导和免疫反应。
HMGB1具有多种生物学功能，包括维持DNA结构、调节基因表达、参与炎症反应等。在细胞核中，HMGB1通过结合DNA和组蛋白，保护DNA免受损伤，并影响染色质的结构和基因表达。在细胞外，HMGB1可以与多种受体结合，如晚期糖基化终末产物受体（RAGE）和Toll样受体（TLRs），激活核因子κB（NF-κB）等转录因子，从而触发下游基因如IL-18、IL-1β和TNF-α的表达，参与炎症和免疫反应。
HMGB1在多种生理和病理过程中发挥重要作用，包括皮肤炎症、心血管疾病、肾脏炎症、女性生殖系统疾病、神经免疫基因诱导、血液系统疾病、肿瘤发生等。
在皮肤炎症方面，研究表明，在角质形成细胞中特异性敲除Hmgb1基因会导致过敏性接触性皮炎（ACD）模型中皮肤炎症加剧，耳肿胀程度增加，并且与ACD发病机制相关的细胞因子IL-24的mRNA表达升高[1]。机制研究表明，在Hmgb1基因敲除的细胞中，组蛋白H3（赖氨酸4）三甲基化（H3K4me3）与Il24基因启动子区域的结合增加，这表明细胞核中的HMGB1在维持皮肤稳态方面起着关键作用，通过其染色质重塑功能来调节基因表达[1]。
在心血管疾病方面，研究表明，HMGB1基因多态性与川崎病（KD）患者冠状动脉病变的形成和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗的反应性有关[2]。具体来说，HMGB1基因的单核苷酸多态性rs1412125与KD患者冠状动脉病变的形成和IVIG治疗抵抗性呈显著相关[2]。
在肾脏炎症方面，研究发现，在脓毒症急性肾损伤（AKI）小鼠模型中，黄烷醇fisetin可以通过抑制Src介导的NF-κB p65和MAPK信号通路来减轻肾脏炎症和细胞凋亡，并降低IL-6、IL-1β、TNF-α、HMGB1、iNOS和COX-2等炎症相关基因的表达[3]。
在女性生殖系统疾病方面，研究表明，HMGB1作为一种双刃剑，在女性生殖系统中发挥着重要作用，既可以维持生殖系统的稳态，也可以参与炎症和代谢功能障碍等疾病的发生。HMGB1可以作为女性生殖系统疾病的治疗靶点，为开发新型治疗方法提供机会[4]。
在神经免疫基因诱导方面，研究发现，慢性酒精消费会增加脑内固有免疫信号分子（ISMs）的表达，改变认知过程，并促进酒精消费。HMGB1在脑内的释放是通过两个不同的机制，即系统性地诱导固有免疫分子从血液转移到脑中，以及神经元直接释放HMGB1[5]。释放的HMGB1通过多种受体，特别是Toll样受体4（TLR4），增强细胞因子受体反应，导致神经元网络受损和兴奋性毒性神经元死亡，从而参与酒精诱导的长期脑功能变化和神经退行性变[5]。
在血液系统疾病方面，研究发现，在β-地中海贫血（BT）患者中，HMGB1和APEX1蛋白表达升高，并且与氧化应激、细胞凋亡和炎症途径有关[6]。这表明HMGB1和APEX1在BT的发生发展中可能发挥着重要作用，并可能成为治疗BT的新靶点[6]。
在肿瘤发生方面，研究发现，miR-142-3p可以通过直接结合HMGB1基因的3'非翻译区（UTR），抑制HMGB1基因转录，从而抑制HCC细胞的侵袭和迁移[7]。此外，研究发现，针对hmgb1基因的DNA三联体形成寡核苷酸（TFO）可以显著下调HMGB1在HepG2细胞中的表达水平，并表现出抗增殖作用[8]。这些研究表明，HMGB1在肿瘤发生中发挥着重要作用，并且可以作为肿瘤治疗的靶点。
在病毒感染方面，研究发现，HMGB1在卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）的复制过程中发挥着重要作用。在KSHV感染的iSLK BAC16细胞中，通过CRISPR/Cas9介导的HMGB1敲除可以减少病毒基因的表达和感染性病毒的产生[9]。
综上所述，HMGB1是一种多功能蛋白质，在多种生理和病理过程中发挥着重要作用。HMGB1的研究有助于深入理解其在细胞信号传导、免疫反应和疾病发生中的作用机制，为开发新型治疗方法提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Senda, Naoyuki, Yanai, Hideyuki, Hibino, Sana, Taniguchi, Tadatsugu, Sato, Shinichi. . HMGB1-mediated chromatin remodeling attenuates Il24 gene expression for the protection from allergic contact dermatitis. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118, . doi:10.1073/pnas.2022343118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33443188/
2. Ahn, Jong Gyun, Bae, Yoonsun, Shin, Dongjik, Kim, Kyu Yeun, Kim, Dong Soo. . HMGB1 gene polymorphism is associated with coronary artery lesions and intravenous immunoglobulin resistance in Kawasaki disease. In Rheumatology (Oxford, England), 58, 770-775. doi:10.1093/rheumatology/key356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30535242/
3. Ren, Qian, Guo, Fan, Tao, Sibei, Ma, Liang, Fu, Ping. 2019. Flavonoid fisetin alleviates kidney inflammation and apoptosis via inhibiting Src-mediated NF-κB p65 and MAPK signaling pathways in septic AKI mice. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 122, 109772. doi:10.1016/j.biopha.2019.109772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31918290/
4. Ren, Yu, Zhu, Damin, Han, Xingxing, Cao, Yunxia, Zou, Huijuan. 2023. HMGB1: a double-edged sword and therapeutic target in the female reproductive system. In Frontiers in immunology, 14, 1238785. doi:10.3389/fimmu.2023.1238785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37691930/
5. Crews, Fulton T, Vetreno, Ryan P. 2015. Mechanisms of neuroimmune gene induction in alcoholism. In Psychopharmacology, 233, 1543-57. doi:10.1007/s00213-015-3906-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25787746/
6. Maia de Oliveira da Silva, João Pedro, Brugnerotto, Ana Flávia, S Romanello, Karen, F Costa, Fernando, da Cunha, Anderson F. 2019. Global gene expression reveals an increase of HMGB1 and APEX1 proteins and their involvement in oxidative stress, apoptosis and inflammation pathways among beta-thalassaemia intermedia and major phenotypes. In British journal of haematology, 186, 608-619. doi:10.1111/bjh.16062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31218684/
7. Hu, Jing, Liu, Xiaojun, Tang, Yu. 2021. HMGB1/Foxp1 regulates hypoxia-induced inflammatory response in macrophages. In Cell biology international, 46, 265-277. doi:10.1002/cbin.11728. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34816539/
8. Fu, Y, Sun, L-Q, Huang, Y, Li, N, Fan, X-G. . miR-142-3p Inhibits the Metastasis of Hepatocellular Carcinoma Cells by Regulating HMGB1 Gene Expression. In Current molecular medicine, 18, 135-141. doi:10.2174/1566524018666180907161124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30198432/
9. Lohani, Neelam, Rajeswari, Moganty R. . Antigene and Antiproliferative Effects of Triplex-Forming Oligonucleotide (TFO) Targeted on hmgb1 Gene in Human Hepatoma Cells. In Anti-cancer agents in medicinal chemistry, 20, 1943-1955. doi:10.2174/1871520620666200619170438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32560618/
