智鼠故事 
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Klb-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
klotho beta
基因别称
betaKlotho
染色体号
Chr 5 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_031180 | Ensembl: ENSMUST00000031096
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1932466Homozygous null mice display increased bile acid synthesis and excretion, resistance to gallstone formation, and slightly decreased body weight. Mice homozygous for a knock-out allele or a conditional allele activated in adipose tissue exhibit resistanceto FGF21-induced metabolic disruptions.
Klb，也称为Klotho beta，是一种重要的共受体，介导成纤维细胞生长因子21（FGF21）与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的结合。FGF21-KLB-FGFR信号通路在肝脏中调节多种代谢系统，包括肝脏脂肪积累、糖代谢、胰岛素分泌等。Klb基因的变异与肥胖、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）等疾病的发生和进展密切相关。
Ji等人研究发现，Klb基因多态性与肥胖和NAFLD相关。他们检测了1688名个体的Klb基因单核苷酸多态性（SNPs），并将其分为四组：非肥胖无NAFLD、肥胖无NAFLD、非肥胖有NAFLD、肥胖有NAFLD。研究发现，Klb基因rs7670903位点的A等位基因与较高的体重指数（BMI）相关，且A等位基因频率在肥胖组中高于非肥胖组。此外，Klb基因rs7674434位点的G等位基因频率和rs12152703位点的T等位基因频率在肥胖有NAFLD组中高于肥胖无NAFLD组。这些结果表明，Klb基因多态性与肥胖和肝脏炎症相关，并可能参与NAFLD的发病机制[1]。
Liao等人研究发现，CRISPR/Cas9系统可以用于体内激活内源性目标基因，从而调节基因表达而不产生DNA双链断裂（DSBs）。他们利用这一技术成功治疗了小鼠的糖尿病、肌肉萎缩症和急性肾损伤模型，证明了CRISPR/Cas9介导的体内目标基因激活在治疗人类疾病中的潜力[2]。
Kuchina等人开发了一种名为microSPLiT的高通量单细胞RNA测序方法，用于分析革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的基因表达。他们应用microSPLiT分析了超过25,000个枯草杆菌细胞在不同生长阶段的转录组变化，揭示了细胞代谢和生活方式的变化。这项技术为高通量分析细菌群落中的基因表达提供了新的工具，有助于研究自然微生物群落[3]。
Panera等人研究发现，Klb基因rs17618244基因变异与纤维化MAFLD相关，通过促进肝星状细胞（HSCs）活化。他们调查了1111名成年MAFLD患者的肝脏组织学损伤情况，并发现Klb rs17618244变异与肝脏纤维化相关，但在肥胖患者中，该变异还与小叶炎症和肝硬化相关。此外，HSCs中Klb表达降低会导致促纤维化基因的表达增加和细胞增殖速率提高。这些结果表明，Klb rs17618244变异与肝脏纤维化、炎症和肝硬化相关，特别是在肥胖MAFLD患者中[4]。
Geng等人研究发现，Klb通过调节糖酵解和葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）来促进GSIS。他们发现，Klb缺失会导致小鼠和2型糖尿病小鼠的胰岛中GSIS受损和葡萄糖不耐受。Klb通过稳定细胞因子受体亚基GP130，促进STAT3-HIF1α信号通路，进而激活糖酵解基因的表达，增加ATP产生和GSIS。这些结果表明，Klb是GSIS的关键细胞表面调节因子，通过将GP130受体信号与β细胞的葡萄糖代谢联系起来，为糖尿病的治疗提供了新的靶点[5]。
Guan等人研究发现，抗TIGIT抗体通过髓系细胞和Treg细胞改善PD-L1阻断。他们发现，高基线肿瘤内巨噬细胞和调节性T细胞的患者在接受atezolizumab（抗PD-L1）和tiragolumab（抗TIGIT）联合治疗时，治疗效果更好。此外，他们发现tiragolumab通过Fcγ受体（FcγR）激活肿瘤相关巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞，从而将抗肿瘤CD8+ T细胞从耗竭状态转变为记忆状态。这些结果表明，TIGIT检查点抑制剂可以重塑免疫抑制性肿瘤微环境，为抗TIGIT抗体的开发提供了重要参考[6]。
Dongiovanni等人研究发现，Klb基因变异与儿童NAFLD的肝脏损伤相关。他们评估了Klb基因rs17618244变异对249名儿童NAFLD患者肝脏损伤的影响，并发现该变异与气球样变性和小叶炎症风险增加相关。此外，他们还发现Klb血浆水平在携带rs17618244 A等位基因的患者中较低，并与小叶炎症、气球样变性和纤维化相关。这些结果表明，Klb蛋白可能对肝细胞中的脂毒性和炎症具有保护作用[7]。
Kilkenny和Rocheleau介绍了FGF21受体信号复合物，包括Klotho家族共受体、FGFRs和FGF配体。他们详细描述了FGF21通过FGFR1c和KLB的信号传导过程，并探讨了该复合物的结构和功能特征。此外，他们还讨论了其他调节因子对信号复合物形成的影响，包括凝集素、细胞外基质和FGFR5的共表达[8]。
Banta等人研究发现，TIGIT和PD-1抑制途径的机制性收敛需要联合阻断以优化抗肿瘤CD8+ T细胞反应。他们发现，PD-1和/或TIGIT阻断在缺乏CD226的情况下，在小鼠肿瘤模型中的治疗效果降低。此外，他们发现CD226表达与NSCLC患者接受抗PD-L1抗体atezolizumab治疗的临床获益相关。这些结果表明，CD226信号的完全恢复和最佳抗肿瘤CD8+ T细胞反应需要阻断TIGIT和PD-1，为临床联合治疗提供了机制性依据[9]。
Flippo等人研究发现，FGF21通过杏仁核-纹状体通路抑制酒精消耗。他们发现，FGF21类似物可以降低酒精偏好非人灵长类动物的酒精摄入量。此外，他们还发现FGF21通过投射特异性KLB表达神经元抑制酒精消耗。这些结果表明，FGF21通过脑内特定神经元通路抑制酒精消耗，为治疗酒精依赖症提供了新的思路[10]。
综上所述，Klb基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括肥胖、NAFLD、MAFLD、肝脏损伤、糖代谢、胰岛素分泌等。Klb基因的变异与这些疾病的发生和进展密切相关，为疾病的治疗和预防提供了新的靶点和策略。此外，Klb基因的研究还有助于深入理解FGF21信号通路和免疫系统调节的机制，为开发新型治疗方法提供理论基础。
参考文献：
1. Ji, Fang, Liu, Ye, Hao, Jun-Gui, Shen, Gui-Fang, Yan, Xue-Bing. 2019. KLB gene polymorphism is associated with obesity and non-alcoholic fatty liver disease in the Han Chinese. In Aging, 11, 7847-7858. doi:10.18632/aging.102293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548436/
2. Liao, Hsin-Kai, Hatanaka, Fumiyuki, Araoka, Toshikazu, Esteban, Concepcion Rodriguez, Izpisua Belmonte, Juan Carlos. 2017. In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation. In Cell, 171, 1495-1507.e15. doi:10.1016/j.cell.2017.10.025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29224783/
3. Kuchina, Anna, Brettner, Leandra M, Paleologu, Luana, DePaolo, R William, Seelig, Georg. 2020. Microbial single-cell RNA sequencing by split-pool barcoding. In Science (New York, N.Y.), 371, . doi:10.1126/science.aba5257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33335020/
4. Panera, Nadia, Meroni, Marica, Longo, Miriam, Alisi, Anna, Dongiovanni, Paola. 2021. The KLB rs17618244 gene variant is associated with fibrosing MAFLD by promoting hepatic stellate cell activation. In EBioMedicine, 65, 103249. doi:10.1016/j.ebiom.2021.103249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33640795/
5. Geng, Leiluo, Liao, Boya, Jin, Leigang, Lian, Qizhou, Xu, Aimin. 2022. β-Klotho promotes glycolysis and glucose-stimulated insulin secretion via GP130. In Nature metabolism, 4, 608-626. doi:10.1038/s42255-022-00572-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35551509/
6. Guan, Xiangnan, Hu, Ruozhen, Choi, Yoonha, Johnston, Robert J, Patil, Namrata S. 2024. Anti-TIGIT antibody improves PD-L1 blockade through myeloid and Treg cells. In Nature, 627, 646-655. doi:10.1038/s41586-024-07121-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38418879/
7. Dongiovanni, Paola, Crudele, Annalisa, Panera, Nadia, Nobili, Valerio, Alisi, Anna. 2019. β-Klotho gene variation is associated with liver damage in children with NAFLD. In Journal of hepatology, 72, 411-419. doi:10.1016/j.jhep.2019.10.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31655133/
8. Kilkenny, D M, Rocheleau, J V. 2016. The FGF21 Receptor Signaling Complex: Klothoβ, FGFR1c, and Other Regulatory Interactions. In Vitamins and hormones, 101, 17-58. doi:10.1016/bs.vh.2016.02.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27125737/
9. Banta, Karl L, Xu, Xiaozheng, Chitre, Avantika S, Chiang, Eugene Y, Mellman, Ira. . Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8+ T cell responses. In Immunity, 55, 512-526.e9. doi:10.1016/j.immuni.2022.02.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35263569/
10. Flippo, Kyle H, Trammell, Samuel A J, Gillum, Matthew P, Atasoy, Deniz, Potthoff, Matthew J. . FGF21 suppresses alcohol consumption through an amygdalo-striatal circuit. In Cell metabolism, 34, 317-328.e6. doi:10.1016/j.cmet.2021.12.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35108517/
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