RPGRIP1，也称为视网膜色素变性GTP酶调节蛋白相互作用蛋白1，是一种在视网膜中发挥关键作用的蛋白质。它主要存在于光感受器连接纤毛中，对于维持光感受器的结构和功能至关重要。RPGRIP1基因的突变会导致Leber先天性黑蒙症（LCA），这是一种严重的遗传性视网膜疾病，通常在出生时或儿童早期出现，表现为夜盲、眼球震颤和视力障碍。RPGRIP1基因的突变还会导致其他类型的视网膜疾病，如视网膜色素变性和锥-杆营养不良。

RPGRIP1基因编码的蛋白质包含一个C端RPGR相互作用结构域（RID）和一个卷曲螺旋（CC）结构域，这些结构域与视网膜色素变性GTP酶调节蛋白（RPGR）相互作用。RPGR是X连锁视网膜色素变性（XLRP）的主要基因，占XLRP患者的70-80%和所有视网膜色素变性患者的13%。RPGRIP1和RPGR共同定位于光感受器连接纤毛，RPGRIP1似乎是连接纤毛纤毛轴突的结构成分，连接光感受器的内段和外段，并负责将RPGR锚定在纤毛中。RPGRIP1基因位点编码几种不同的亚型，它们具有不同的细胞、亚细胞和生化特性。RPGRIP1在视网膜内层的无长突细胞中特异性表达。敲除小鼠研究表明，RPGRIP1对于小鼠外节盘形态发生是必需的，可能是通过调节细胞骨架动力学。到目前为止，RPGRIP1似乎仅在LCA中发生突变，并与两个系列中的6%的LCA相关[1]。

RPGRIP1基因的突变也会增加原发性开角型青光眼的易感性。青光眼是一种遗传异质性疾病，是全球第二大致盲原因，由于视网膜神经节神经元的进行性退化。在这项研究中，研究人员筛选了10个青光眼候选基因，这些基因位于14q11染色体上的D14S261和D14S121标记之间，这是一个与原发性开角型青光眼（POAG）相关的关键区域。对两个大型POAG、正常张力青光眼（NTG）和青少年开角型青光眼（JOAG）队列以及对照组的突变分析发现，只有视网膜色素变性GTP酶调节蛋白1（RPGRIP1）的非同义杂合突变与POAG、NTG和JOAG相关。在RPGRIP1中发现的20个非同义变异都与导致光感受器营养不良的变异不同，并且分布在RPGR相互作用结构域之外的所有结构域中。其中，14个错义变异聚集在或围绕RPGRIP1的C2结构域。酵母双杂交分析发现，C2结构域内的部分错义突变会导致C2结构域与NPHP4（一种肾脏囊肿蛋白）的结合减少。当仅考虑这五个已确认的C2结构域突变时，相关性仍然具有统计学意义（P=0.001）。总之，这些数据支持RPGRIP1的非同义杂合变异可能导致或增加对各种类型青光眼的易感性，并且除了其他因素外，RPGRIP1与不同蛋白质的物理相互作用受损可能有助于青光眼的发病机制[2]。

RPGRIP1基因的变异还与色素性旁静脉脉络膜视网膜萎缩（PPCRA）相关。在一项病例报告中，研究人员描述了一例与RPGRIP1基因新发显性变异相关的PPCRA病例。患者进行了多模态视网膜成像，包括光谱域光相干断层扫描（OCT）、OCT血管造影（OCTA）、蓝光自荧光（BAF）和超宽场伪彩色视网膜图和自荧光。使用下一代测序进行基因检测。一位67岁的男性患者出现视网膜色素变性的临床怀疑。他的最佳矫正视力在右眼为20/32，在左眼为20/200。在眼底检查中，双侧可见旁静脉色素聚集成团和脉络膜视网膜萎缩，与从视盘出发的融合低自荧光区域相匹配。这种临床表现为PPCRA病例。基因检测发现RPGRIP1基因中核苷酸631的杂合缺失（c.631del），这是一种移码变异，产生一个提前终止密码子（p.Ser211Valfs*64），因此导致截断或缺失的蛋白质产物。该变异被认为是可能致病的（IV类）。在这篇报告中，我们描述了一例与RPGRIP1基因中的新发、可能致病的c.631del、p.Ser211Valfs*64变异相关的PPCRA病例，该基因与Leber先天性黑蒙症和锥-杆营养不良相关。我们的病例扩展了与PPCRA相关的基因谱，并促使进一步研究以确定这种疾病的分子发病机制[3]。

在中国人群中，RPGRIP1基因变异也与LCA6相关。一项研究旨在确定中国患者中与RPGRIP1相关的LCA6的临床和遗传特征。在筛查了352个无关联的家庭后，研究人员从无关联的中国家庭中确定了5名具有RPGRIP1变异的LCA6患者。对所有患者进行了全面的眼科检查，包括小数最佳矫正视力（BCVA）、眼底照相、眼底自荧光成像、光谱域光相干断层扫描（SD-OCT）、全视野视网膜电图（ffERG）、多焦点视网膜电图（mfERG）、视野计和闪光视觉诱发电位（FVEP）。对5名患者进行了靶向下一代测序（NGS）和Sanger测序，以鉴定和验证候选致病变异。5名患者被分子诊断为与RPGRIP1变异相关的LCA6，具有典型的临床特征，包括先天性夜盲、眼球震颤和早期年龄的视力缺陷。有趣的是，LCA6表现出广泛的临床异质性，形态和功能的变化在5名LCA6患者中并不完全一致。病例1显示出广泛的下鼻视网膜萎缩，眼底自荧光中对应区域的低荧光，病例2和3的眼底照相几乎正常。ERG结果显示病例1和2的杆系统反应中度降低，病例3的杆系统反应显著降低。此外，病例4和病例5的眼底显示出斑驳的色素沉着，ERG中无法记录杆和锥系统反应。此外，研究人员在5名具有RPGRIP1的5名患者中发现了8个复合变异和1个纯合变异。这是迄今为止关于与RPGRIP1基因变异相关的LCA6患者的临床电生理特征的最大报道，具有丰富的LCA6表型和基因型背景，以改善未来的基因治疗[4]。

RPGRIP1基因突变也与隐性锥-杆营养不良相关。在一项研究中，研究人员报告了RPGRIP1基因突变与隐性锥-杆营养不良相关的证据。该研究没有提供摘要，因此无法提供更详细的信息[5]。

为了治疗由RPGRIP1基因突变引起的LCA，研究人员已经开发了一种基因治疗方法。在LCA小鼠模型中，使用人RPGRIP1序列的替代基因疗法可以减缓光感受器的变性。RPGR相互作用蛋白1（RPGRIP1）定位于光感受器连接纤毛，在那里它锚定RPGR（视网膜色素变性GTP酶调节蛋白）蛋白，其功能对于光感受器的维持是必需的。RPGRIP1基因的遗传缺陷是Leber先天性黑蒙症（LCA）的一个已知原因，这是一种严重的、早发性视网膜变性。研究人员评估了替代基因疗法在小鼠LCA模型中的疗效，该模型携带RPGRIP1的靶向破坏。替代构建体包装在腺相关病毒8（AAV8）载体中，使用视紫红质激酶基因启动子驱动RPGRIP1的表达。启动子和转基因都是人类来源。在突变小鼠的视网膜下传递替代基因后，人类RPGRIP1在光感受器中特异性表达，正确定位于连接纤毛，并恢复了RPGR的正常定位。视网膜电图和组织学检查显示，治疗眼中杆和锥光感受器功能得到更好的保留，光感受器存活率提高。这项研究证明了人类基因替代疗法的疗效，并验证了未来在患有这种疾病的患者中进行临床试验的基因治疗设计。我们的结果对其他由于纤毛缺陷引起的视网膜变性也具有治疗意义[6]。

为了进一步验证基因疗法在大型动物模型中的疗效，研究人员评估了RPGRIP1缺陷犬中的基因疗法。对于开发新疗法，在具有与人类相对应的临床特征的大型动物模型中进行概念验证研究是一个关键步骤。对于主要涉及光感受器细胞的遗传性视网膜变性，已经证明了基因疗法在犬类静止锥营养不良和进行性杆-锥营养不良模型中的疗效，但在进行性锥-杆营养不良模型中尚未证明，这是导致失明的另一个重要原因。为了解决这个问题，研究人员评估了RPGRIP1缺陷犬中的基因疗法，该模型表现出严重的锥-杆营养不良，类似于人类所见。视网膜下注射编码犬Rpgrip1的AAV5（n=5）或AAV8（n=2）改善了治疗视网膜中转导区域的光感受器存活。在注射后24个月内，所有治疗眼中的锥功能得到显著且稳定的挽救（正常眼中记录的18-72%）。在注射后24个月内，4只治疗犬的杆功能也得到了保留（22-29%的基线功能）。未治疗的对侧眼中没有检测到杆功能。更重要的是，治疗保留了明暗视力。这种进行性锥-杆营养不良大型动物模型中基因疗法的疗效为人类治疗提供了巨大的希望[7]。

为了进一步研究RPGRIP1的功能，研究人员开发了一种携带rpgrip1基因无义突变的斑马鱼模型。RPGR相互作用蛋白1（RPGRIP1）基因的突变会导致隐性Leber先天性黑蒙症（LCA）、青少年视网膜色素变性（RP）和锥-杆营养不良。RPGRIP1与其他视网膜疾病相关的蛋白质相互作用，并被提出在纤毛蛋白转运中发挥作用；然而，其功能仍然难以捉摸。在这里，研究人员描述了一种新的斑马鱼模型，该模型携带rpgrip1基因中的无义突变。rpgrip1纯合突变体不会形成杆外节，并显示出视紫红质的错位定位，这表明RPGRIP1在视紫红质载体转运中发挥作用。此外，Rab8（视紫红质纤毛转运的关键调节因子）在rpgrip1突变体的光感受器细胞中错位定位。杆细胞的变性是早期发生的，随后是锥细胞的死亡。这些表型与LCA和青少年RP患者观察到的表型相似。这些数据表明RPGRIP1对于通过调节纤毛蛋白转运来促进杆外节发育是必需的。rpgrip1突变体斑马鱼可以为开发RP患者的治疗治疗方法提供一个平台[8]。

综上所述，RPGRIP1是一种在视网膜中发挥关键作用的蛋白质，对于维持光感受器的结构和功能至关重要。RPGRIP1基因的突变会导致多种视网膜疾病，包括LCA、视网膜色素变性和锥-杆营养不良。RPGRIP1的变异还与青光眼和PPCRA相关。为了治疗由RPGRIP1基因突变引起的视网膜疾病，研究人员已经开发了一种基因治疗方法，并在小鼠和犬类模型中取得了成功。此外，斑马鱼模型为研究RPGRIP1的功能提供了新的平台。这些研究成果为进一步研究RPGRIP1在视网膜疾病中的作用和治疗提供了重要的基础。