Stk4-KO 基因敲除小鼠

STK4，也称为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4，是一种在哺乳动物中高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，它是Hippo信号通路的核心成员。STK4在细胞增殖、存活、分化和免疫反应中发挥重要作用，这些功能是通过经典的和非经典的Hippo信号通路来实现的[3]。STK4的异常表达或功能缺陷与多种疾病的发生发展密切相关，包括免疫缺陷、肿瘤和自身免疫性疾病等。

STK4的异常表达或功能缺陷与免疫缺陷有关。STK4缺陷是一种常染色体隐性遗传性原发性免疫缺陷，患者表现为严重的反复感染，如带状疱疹、慢性疣和反复肺炎等。研究发现，STK4缺陷患者存在Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型干扰素（IFN）反应显著受损，以及部分降低的促炎细胞因子对Toll样受体（TLR）3、TLR9和细胞质RNA和DNA传感器的配体的反应，以及对微生物的反应。IFN反应受损可以归因于TBK1和IRF3的磷酸化减少。此外，病毒感染还会诱导细胞凋亡增加[3]。

STK4的异常表达或功能缺陷与肿瘤的发生发展有关。研究发现，STK4在多种肿瘤中发挥重要作用，如肾细胞癌、结直肠癌和前列腺癌等。STK4在肾细胞癌中的表达水平与肿瘤分期、分级和远处淋巴转移有关。高表达STK4与肾癌患者的生存显著相关，表明STK4是一个可靠的预后预测因子。STK4可能通过影响NK细胞和pDC细胞的免疫浸润来调节肾细胞癌的发展[1]。STK4在结直肠癌中的表达水平与远处转移和不良预后有关。STK4可能通过直接磷酸化β-catenin，使其降解，从而抑制结直肠癌的侵袭和迁移。STK4的敲低会导致β-catenin的磷酸化失败，进而导致β-catenin积累，最终导致结直肠癌的锚定非依赖性生长和转移[4]。STK4在前列腺癌细胞中的表达和功能研究表明，脂筏和核STK4对细胞生长的抑制作用优于细胞质STK4。STK4/Hippo信号通路与多种肿瘤相关通路交叉，如AR、PI3K/AKT、BMP/SMAD、GPCR、WNT和RAS，以及仅在核STK4细胞中出现的独特通路，如JAK/STAT。这些发现表明，MST1/STK4/Hippo信号通路通过交叉多个分子通路来限制侵袭性肿瘤细胞的生长，这为癌症的靶向治疗提供了重要的理论依据[5]。

STK4的异常表达或功能缺陷与自身免疫性疾病有关。研究发现，STK4缺陷与自身免疫淋巴增生综合征（ALPS）样表型有关，表现为良性慢性淋巴增生、自身免疫和淋巴瘤风险增加。STK4缺陷患者的活检样本显示复杂的淋巴增生，包括EBV相关的“多形性淋巴增生性疾病（LPD）”，类似于多形性移植后LPD、浆细胞增生、肉芽肿反应和CD4和PD-1阳性克隆T细胞增殖。STK4缺陷患者表现出复杂的淋巴增生性病变的病理特征[2]。

STK4的异常表达或功能缺陷与自身免疫性疾病和肿瘤的发生发展密切相关。STK4的异常表达或功能缺陷导致免疫反应受损，包括IFN反应受损和细胞凋亡增加，从而增加患者对病毒和细菌的易感性。STK4的异常表达或功能缺陷还导致肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭增加，从而促进肿瘤的发生发展。STK4的异常表达或功能缺陷还导致自身免疫性疾病的发生，如ALPS样表型。因此，STK4可能成为免疫缺陷、肿瘤和自身免疫性疾病的诊断和治疗的潜在靶点。