Acsf3,也称为酰基辅酶A合酶家族成员3,是一种在哺乳动物线粒体中发挥重要作用的酶。Acsf3主要负责将丙二酸与辅酶A连接,生成丙二酰辅酶A,这是脂肪酸生物合成中的一个关键步骤。丙二酰辅酶A是脂肪酸生物合成中的限速中间体,同时也是一个变构抑制剂,可以抑制线粒体长链脂肪酸氧化的速率决定步骤。除了在脂肪酸合成中的作用外,Acsf3还参与清除丙二酸,这是三羧酸循环中琥珀酸脱氢酶的竞争性抑制剂,同时也是线粒体呼吸的强抑制剂。Acsf3通过将丙二酸转化为丙二酰辅酶A,进而通过丙二酰辅酶A脱羧酶将其脱羧生成乙酰辅酶A,从而实现丙二酸的清除。此外,Acsf3衍生的丙二酰辅酶A还可以用于线粒体基质中蛋白质赖氨酸残基的丙二酰化,这可能会为线粒体代谢的翻译后控制增加另一层调控。
Bowman等人发现,线粒体中的丙二酰辅酶A是由Acsf3酶从丙二酸生成的,丙二酸是琥珀酸脱氢酶的竞争性抑制剂,是线粒体呼吸的强抑制剂。他们通过基因编辑技术敲除了Acsf3基因,发现Acsf3敲除细胞表现出丙二酸水平升高和线粒体代谢受损。通过代谢组学分析,他们发现Acsf3对于丙二酸的代谢和解毒至关重要,而Acsf3衍生的丙二酰辅酶A对于线粒体蛋白质的赖氨酸丙二酰化至关重要[1]。此外,Bowman和同事还发现Acsf3在调节代谢通量和线粒体蛋白质丙二酰化方面发挥着重要作用[2]。这些研究揭示了Acsf3在调节线粒体代谢中的关键作用,并提出了关于这个多功能代谢物代谢命运的新问题。
在牛的脂肪代谢中,Acsf3也发挥着重要作用。He等人研究发现,Acsf3的表达可以促进牛乳腺上皮细胞和牛胎儿成纤维细胞中甘油三酯的合成。此外,他们还发现Acsf3基因的某些多态性与牛的肌肉面积和肌肉内脂肪的脂肪酸组成相关。这些结果表明,Acsf3在调节细胞甘油三酯和长链多不饱和脂肪酸水平方面发挥着重要作用,并且Acsf3基因的多态性可以作为未来标记辅助选择牛肌肉内脂肪沉积性状的分子标记[3]。
除了在脂肪酸合成中的作用外,Acsf3还与某些疾病的发生发展有关。Sloan等人通过外显子测序发现,Acsf3基因突变是导致联合丙二酸和甲基丙二酸尿症(CMAMMA)的原因。CMAMMA是一种罕见的代谢性疾病,其临床表型具有高度异质性,从无症状到严重症状不等。他们发现,在CMAMMA患者中,Acsf3基因存在双等位基因变异,这些变异导致丙二酰辅酶A和甲基丙二酰辅酶A的合成受阻,从而引发疾病[4]。此外,Wang等人研究发现,中国CMAMMA患者的临床病程表明,CMAMMA可能是一种良性疾病,不会影响个体的生长和发育,但当存在其他触发因素时,可能表现出严重的临床表型[5]。
Acsf3还与神经退行性疾病的发生发展有关。Alatibi等人研究发现,Acsf3缺乏的细胞中存在线粒体裂变失调和神经退行性病变的蛋白质组学特征。他们通过基因编辑技术敲除了Acsf3基因,发现Acsf3敲除细胞表现出线粒体裂变失调,并且蛋白质组学分析发现与神经退行性疾病相关的蛋白质表达水平发生改变[6]。这些结果表明,Acsf3在维持线粒体动态平衡和神经系统的正常功能中发挥着重要作用。
综上所述,Acsf3是一种在哺乳动物线粒体中发挥重要作用的酶,参与脂肪酸生物合成、丙二酸的清除和蛋白质的丙二酰化等过程。Acsf3在脂肪代谢、疾病发生发展和神经退行性疾病中发挥着重要作用。对Acsf3的深入研究有助于我们更好地理解线粒体代谢的调节机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1,2,3,4,5,6]。
参考文献:
1. Bowman, Caitlyn E, Wolfgang, Michael J. 2018. Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism. In Advances in biological regulation, 71, 34-40. doi:10.1016/j.jbior.2018.09.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30201289/
2. Lombard, David B, Zhao, Yingming. . ACSF3 and Mal(onate)-Adapted Mitochondria. In Cell chemical biology, 24, 649-650. doi:10.1016/j.chembiol.2017.06.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28644952/
3. He, Wei, Fang, Xibi, Lu, Xin, Li, Junya, Yang, Runjun. 2022. Function Identification of Bovine ACSF3 Gene and Its Association With Lipid Metabolism Traits in Beef Cattle. In Frontiers in veterinary science, 8, 766765. doi:10.3389/fvets.2021.766765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35071379/
4. Bowman, Caitlyn E, Rodriguez, Susana, Selen Alpergin, Ebru S, Watkins, Paul A, Wolfgang, Michael J. 2017. The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency. In Cell chemical biology, 24, 673-684.e4. doi:10.1016/j.chembiol.2017.04.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28479296/
5. Algothmi, Khloud, Alqurashi, Amal, Alrofaidi, Aisha, Alrafiah, Aziza, Alhazmi, Safiah. 2022. DNA Methylation Level of Transcription Factor Binding Site in the Promoter Region of Acyl-CoA Synthetase Family Member 3 (ACSF3) in Saudi Autistic Children. In Pharmacogenomics and personalized medicine, 15, 131-142. doi:10.2147/PGPM.S346187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35221709/
6. Witkowski, Andrzej, Thweatt, Jennifer, Smith, Stuart. 2011. Mammalian ACSF3 protein is a malonyl-CoA synthetase that supplies the chain extender units for mitochondrial fatty acid synthesis. In The Journal of biological chemistry, 286, 33729-36. doi:10.1074/jbc.M111.291591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21846720/