智鼠故事 
C57BL/6JCya-Osr1em1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Osr1-KO
产品编号：
S-KO-07108
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Osr1-KO mice (Strain S-KO-07108) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Osr1em1/Cya
品系编号
KOCMP-23967-Osr1-B6J-VA
产品编号
S-KO-07108
基因名
Osr1
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Osr；Odd1
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1344424 Mice homozygous for a targeted mutation fail to form atrial septum and exhibit dilated atria with hypoplastic venous valves and blood backflow from the heart into systemic veins. Complete agenesis of adrenal glands, metanephric kidneys, gonads, and defects in pericardium formation are also observed.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
在研小鼠
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Osr1位于小鼠的12号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Osr1基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Osr1-KO小鼠模型由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建，用于研究Osr1基因在小鼠体内的功能。Osr1基因位于小鼠12号染色体上，由3个外显子组成，其中ATG起始密码子在2号外显子，TAA终止密码子在3号外显子。Osr1-KO小鼠模型是通过基因编辑技术将Osr1基因的第二个和3号外显子敲除构建而成，敲除区域大小约为1494个碱基对。携带敲除等位基因的小鼠表现出无法形成心房隔膜、心房扩张、静脉瓣发育不良和心脏血液倒流至全身静脉等表型。此外，这些小鼠还表现出肾上腺、肾脏、生殖器官发育不全以及心包形成缺陷。Osr1-KO小鼠模型的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。
基因研究概述
Osr1，也称为Odd-skipped related 1，是一种锌指转录因子，属于OSR基因家族。OSR1在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。OSR1的异常表达与多种疾病的发生和发展密切相关。
在慢性肝病中，肝星状细胞（HSCs）被诱导形成成纤维细胞，导致肝脏纤维化和肝硬化。研究发现，在非酒精性脂肪性肝病（NASH）模型小鼠中，一部分HSCs在肝脏损伤后可逆地转变为类似于其发育前体细胞——间皮细胞（MCs）的状态，称为损伤相关的中间细胞（DIHMs）。DIHMs高度表达与炎症和纤维化相关的基因。通过给予破伤风毒素，可以减少DIHMs，从而减轻NASH模型小鼠的肝脏纤维化和损伤。重要的是，敲低OSR1可以阻止DIHMs的诱导，表明OSR1在肝脏纤维化中发挥重要作用[1]。
OSR1的突变也与子宫因素不孕症有关。研究发现，三个姐妹由于父母近亲结婚而表现出独特的Müllerian异常，包括子宫发育不良、薄的雌激素不敏感的子宫内膜和原发性闭经，但伴有自发性输卵管妊娠。通过全外显子测序和综合基因分析，发现OSR1基因中存在一个错义突变。进一步研究发现，OSR1在人类和小鼠的Müllerian管发育和子宫内膜接受性中发挥重要作用，其突变可能导致子宫因素不孕症[2]。
OSR1还与心脏发育有关。研究发现，OSR1与TBX5在第二心场（SHF）中共同参与心房隔膜的形成。TBX5和OSR1的基因相互作用，共同调节心房隔膜的形成。研究发现，OSR1和TBX5的基因网络涉及Pcsk6基因，Pcsk6基因的突变与心房隔膜缺损（ASD）的发生相关[3]。
在卵巢癌中，OSR1的表达下调与不良预后相关。研究发现，OSR1在卵巢癌组织中的表达下调，与患者的FIGO分期和肿瘤分化程度相关。低OSR1表达的患者总生存率较低，预后较差。进一步研究发现，OSR1可以抑制NF-κB信号通路，从而抑制卵巢癌的进展。OSR1敲低可以促进卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭，而NF-κB通路抑制剂可以逆转OSR1敲低的影响[4]。
OSR1还参与细胞离子转运的调节。WNK-SPAK/OSR1激酶复合物由WNK激酶和SPAK或OSR1激酶组成。WNK-SPAK/OSR1激酶复合物可以感知细胞内Cl-浓度、细胞外渗透压和细胞体积的变化，并将这些信息传递给钠、钾和氯共转运体（CCCs）和离子通道，以维持细胞和机体的稳态，并影响细胞形态和行为。WNK-SPAK/OSR1激酶复合物的突变与人类疾病相关，CCCs也是许多常用药物的作用靶点。WNK-SPAK/OSR1激酶复合物可以激活Cl-导入、Na+驱动的CCCs，或抑制Cl-排出、K+驱动的CCCs，从而维持细胞和机体的稳态[5]。
OSR1在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中也发挥重要作用。研究发现，OSR1在OSCC组织和细胞中的表达显著下调，导致5年生存率下降。OSR1过表达可以抑制OSCC细胞的增殖和迁移，而AXIN2/β-catenin信号通路被抑制。沉默OSR1则具有相反的作用，表明OSR1是OSCC增殖和迁移的肿瘤抑制因子[6]。
OSR1的突变也与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生和发展相关。研究发现，在Osr1杂合子小鼠中，高脂饮食可以诱导更严重的肝脏脂肪变性和炎症。Osr1杂合子小鼠的肝脏中脂质合成蛋白上调，IRS2表达受损，Akt/mTOR信号通路过度激活。此外，Osr1杂合子小鼠的肝脏中胆汁酸合成减少，Cyp7a1和Cyp27a1的表达下调。同时，Osr1杂合子小鼠的肝脏中巨噬细胞浸润增加，Il-1β和TNF-α的表达上调，JNK和NF-κB信号通路过度激活[7]。
OSR1还与男性生育能力有关。研究发现，OSR1和SPAK是Na+-K+-2Cl-共转运体（NKCC1）的上游调节因子，NKCC1对于精子发生至关重要。OSR1和SPAK的基因突变会导致男性生育能力下降，精子功能受损，并伴有NKCC1磷酸化水平降低，SPAK磷酸化水平升高。进一步研究发现，OSR1和SPAK在Sertoli细胞中协同调节NKCC1依赖的精子发生[8]。
OSR1还参与肾脏发育。研究发现，Osr1在小鼠的肾脏发育中发挥重要作用。Osr1敲除小鼠表现为肾发育不全，而斑马鱼中的Osr1敲低或突变研究表明，Osr1对于近端小管和足细胞发育至关重要。Osr1敲除小鼠的肾小球发育不良，足细胞标记物nephrin和podocin的表达下调。研究发现，Osr1在足细胞分化中发挥重要作用，其功能可能受到Wt1a的下游调控[9]。
OSR1还参与小肠的钠转运。研究发现，OSR1在小肠组织中表达，WNK抗性的OSR1可以增加小肠的NHE活性和结肠的ENaC活性，降低小肠的SGLT1活性。OSR1的WNK抗性可以增加结肠的磷酸化β-ENaC水平。这些结果表明，OSR1在小肠钠转运中发挥重要作用[10]。
综上所述，OSR1是一种重要的锌指转录因子，参与多种生物学过程，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。OSR1的异常表达与多种疾病的发生和发展密切相关，包括慢性肝病、子宫因素不孕症、心脏发育异常、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、非酒精性脂肪性肝病、男性生育能力下降和肾脏发育异常等。OSR1的研究有助于深入理解其在疾病发生和发展中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Nian, Xinxin, Lin, Pengyan, Bai, Yunfei, Gao, Jie, Zhao, Yang. 2024. Osr1-mediated mesothelial transition of liver mesenchymal cells exacerbates fibrotic liver damage. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 32, 2984-2991. doi:10.1016/j.ymthe.2024.02.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38414241/
2. Lofrano-Porto, Adriana, Pereira, Sidney Alcântara, Dauber, Andrew, Jiang, Rulang, Kaiser, Ursula B. 2023. OSR1 disruption contributes to uterine factor infertility via impaired Müllerian duct development and endometrial receptivity. In The Journal of clinical investigation, 133, . doi:10.1172/JCI161701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37847567/
3. Zhang, Ke K, Xiang, Menglan, Zhou, Lun, Wang, Qin, Xie, Linglin. 2016. Gene network and familial analyses uncover a gene network involving Tbx5/Osr1/Pcsk6 interaction in the second heart field for atrial septation. In Human molecular genetics, 25, 1140-51. doi:10.1093/hmg/ddv636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26744331/
4. Yu, Zhong, Ouyang, Ling. 2023. OSR1 downregulation indicates an unfavorable prognosis and activates the NF-κB pathway in ovarian cancer. In Discover oncology, 14, 159. doi:10.1007/s12672-023-00778-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37642735/
5. Alessi, Dario R, Zhang, Jinwei, Khanna, Arjun, Shang, Yuze, Kahle, Kristopher T. 2014. The WNK-SPAK/OSR1 pathway: master regulator of cation-chloride cotransporters. In Science signaling, 7, re3. doi:10.1126/scisignal.2005365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25028718/
6. Guo, Xintong, Du, Xinyi, Zhao, Gaoye, Huang, Zunzhi, Dong, Wei. 2024. OSR1 suppresses oral squamous cell carcinoma proliferation and migration via the AXIN2/β-catenin pathway. In Oral diseases, , . doi:10.1111/odi.15135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39286942/
7. Lynch, Ernest C, Liu, Zhimin, Liu, Lin, Zhang, Ke K, Xie, Linglin. 2022. Disrupting Osr1 expression promoted hepatic steatosis and inflammation induced by high-fat diet in the mouse model. In PloS one, 17, e0268344. doi:10.1371/journal.pone.0268344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35657825/
8. Liu, Yung-Liang, Yang, Sung-Sen, Chen, Shyi-Jou, Wu, Gwo-Jang, Sytwu, Huey-Kang. 2016. OSR1 and SPAK cooperatively modulate Sertoli cell support of mouse spermatogenesis. In Scientific reports, 6, 37205. doi:10.1038/srep37205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27853306/
9. Tomar, Ritu, Mudumana, Sudha P, Pathak, Narendra, Hukriede, Neil A, Drummond, Iain A. 2014. osr1 is required for podocyte development downstream of wt1a. In Journal of the American Society of Nephrology : JASN, 25, 2539-45. doi:10.1681/ASN.2013121327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24722440/
10. Pasham, Venkanna, Pathare, Ganesh, Fajol, Abul, Föller, Michael, Lang, Florian. 2012. OSR1-sensitive small intestinal Na+ transport. In American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology, 303, G1212-9. doi:10.1152/ajpgi.00367.2011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23019198/
