Tia1-KO 基因敲除小鼠

TIA1基因编码一种与朊病毒相关的RNA结合蛋白，这种蛋白质在调节压力依赖性突触可塑性和恐惧记忆方面发挥重要作用。TIA1基因的变异与多种疾病的发生和发展有关，包括肌病、焦虑症状、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）等。

肌病是一种遗传性肌肉疾病，其特征是在手和/或脚的肌肉出现明显的无力。肌病的发病年龄、肌肉无力的分布和病理学特征变化很大。尽管肌病具有广泛的临床和遗传异质性，但它们是一类肌肉萎缩症，即遗传性肌肉纤维进行性丧失的疾病。肌病先天性关节挛缩症也是肌病的一种形式，通常由局灶性肌发育不全引起。大规模平行测序进一步扩展了与肌病相关的基因列表，并有助于识别导致肌病的罕见基因变异。目前，已有近20个基因与常染色体显性遗传形式的肌病相关，包括ACTN2、CAV3、CRYAB、DNAJB6、DNM2、FLNC、HNRNPA1、HSPB8、KHLH9、LDB3、MATR3、MB、MYOT、PLIN4、TIA1、VCP、NOTCH2NLC、LRP12和GIPS1。在4个基因（ADSSL、ANO5、DYSF、GNE）中，病理性改变导致常染色体隐性遗传形式的肌病；而在5个基因（DES、MYH7、NEB、RYR1和TTN）中，致病变异导致常染色体显性或隐性遗传形式的肌病。最近，一种双基因机制已被阐明，该机制在肌病的Welander样形式中起作用。在TIA1基因中发现的罕见致病性突变，与Paget病中发现的骨疾病相关，当与TIA1基因中的常见多态性结合时，意外地导致肌病。一项综述旨在描述肌病的遗传基础，并总结迄今为止描述的不同形式的临床特征[1]。

TIA1基因编码一种与朊病毒相关的RNA结合蛋白，这种蛋白质在调节压力依赖性突触可塑性和恐惧记忆方面发挥重要作用。一项在瑞典进行的纵向、基于人群的调查收集了关于人口统计学、社会经济状况、暴露于生活压力事件和精神病症状的信息。研究参与者提供了DNA样本，以允许对人类TIA1位点中的单核苷酸多态性进行基因分型。研究人员发现，人类TIA1基因中的一个单核苷酸多态性与前一年的生活压力事件相互作用，可以预测非临床队列中病理性焦虑症状的发生。样本人群在规模和范围上都有限，并且没有对TIA1等位基因变异进行功能分析。TIA1可能代表了一个与压力依赖性精神病理学相关的易感位点。这些研究支持了TIA1在哺乳动物大脑中的进化保守作用，并可能为应激相关精神疾病如PTSD和焦虑的发病机制提供分子和遗传学见解[2]。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中运动神经元的进行性丧失。额颞叶痴呆（FTD）是一组痴呆综合征，其特征是行为、执行功能障碍和言语能力的进行性恶化。越来越多的证据表明，这两种疾病具有共同的遗传病因和病理生理机制。最近，在白种人ALS和ALS-FTD患者中，T细胞限制性细胞内抗原-1（TIA1）基因的低复杂性结构域中发现了罕见的突变。然而，在中国ALS和FTD患者中，尚未对TIA1基因进行全面的突变分析。在这项研究中，研究人员在中国大陆的一组241例ALS和51例FTD患者中筛查了TIA1的低复杂性结构域。结果显示，在2例散发性ALS患者中发现了2个新的错义突变（p.P352L和p.I300T），而FTD病例中未发现突变。据我们所知，这项研究首次报告了中国ALS和FTD患者中TIA1基因的突变分析。我们的发现扩大了ALS患者中已知的突变谱，并进一步证实TIA1是ALS的一个新的致病基因[3]。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中运动神经元的变性。ALS的病因尚不完全清楚。大约10%的ALS病例与遗传因素有关。自1993年发现第一个家族性ALS致病基因SOD1以来，随着技术的进步，现在已经发现了40多种与ALS相关的基因。最近的研究已经确定了与ALS相关的基因，包括ANXA11、ARPP21、CAV1、C21ORF2、CCNF、DNAJC7、GLT8D1、KIF5A、NEK1、SPTLC1、TIA1和WDR7。这些基因的发现有助于更好地理解ALS，并表明有助于开发更好的ALS治疗方法的潜力。此外，一些基因似乎与其他神经疾病相关，例如CCNF和ANXA11与FTD相关。随着对经典ALS基因的深入了解，基因治疗取得了快速进展。在这篇综述中，我们总结了经典ALS基因和这些基因治疗的临床试验的最新进展，以及新发现的ALS基因的最新发现[4]。

最近，在非西班牙裔白人种群中，T细胞限制性细胞内抗原-1（TIA1）的低复杂性结构域（LCD）中的突变被确定为与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）相关。研究人员对一系列588例中国ALS/ALS-FTD患者（家族性ALS = 29；散发性ALS = 546；ALS-FTD = 13）和500例神经学正常对照者进行了编码LCD的TIA1外显子11-13的测序。研究人员发现，在1例散发性ALS患者中发现了一个新的杂合子错义突变（c.973A>G，p.N325D），这表明TIA1 LCD突变在中国ALS/ALS-FTD中并不常见[5]。

在一项对欧洲ALS-FTD谱系患者队列的研究中，研究人员评估了T细胞限制性细胞内抗原-1基因（TIA1）的遗传贡献。对1120例（693例FTD，341例ALS，86例FTD-ALS）患者和1039例对照者进行TIA1外显子测序，共发现5个罕见杂合子错义变异，影响TIA1的低复杂性结构域（LCD）。仅1个错义变异，p.Met290Thr，在1例64岁发病的家族性FTD患者中检测到，而对照组中未检测到该变异，但获得了11.42的联合注释依赖性耗竭评分。相比之下，在未受影响的对照者中检测到的4个变异中的3个，即p.Val294Glu、p.Gln318Arg和p.Ala381Thr，其联合注释依赖性耗竭评分均大于20。在大量欧洲患者-对照系列中的研究发现，TIA1中的变异并不是ALS和FTD的常见原因。在未受影响的个体中发现反复出现的TIA1错义变异，导致我们得出结论，TIA1对ALS和FTD发病机制的精确遗传贡献仍有待进一步阐明[6]。

突变筛查表明，在中国ALS/FTD患者中，TIA1基因的低复杂性结构域（LCD）中的突变频率较低。对740例ALS患者（包括721例散发性ALS、19例家族性ALS、24例FTD患者）和501例健康对照者进行了直接测序。在1例男性散发性ALS患者中发现了一个新的变异p.S349P，该患者表现为轻度认知障碍，从发病至今存活时间为1.23年。在家族性ALS和FTD患者中未发现TIA1 LCD中的突变。在721例中国散发性ALS患者中，TIA1的突变频率为0.14%（1/721），这表明TIA1突变在中国人群中不是ALS的常见遗传原因[7]。

卵巢癌中，CRNDE通过SRSF1/TIA1信号通路诱导顺铂耐药性。CRNDE被认为是许多肿瘤中预后预测的重要因素，但其与卵巢癌顺铂耐药性的关系尚不清楚。本研究旨在探讨CRNDE与顺铂耐药性的关系。采用QRT-PCR和原位杂交检测卵巢癌细胞和组织中CRNDE的表达；CCK8检测、AnnexinV-FITC凋亡检测和Trans-well检测，以确定细胞增殖、凋亡和侵袭；RNA-pull down检测、质谱分析、基因芯片，以寻找CRNDE的靶向基因和SRSF1。在卵巢癌细胞和裸鼠中确定了CRNDE与SRSF1的关联。研究发现，顺铂耐药卵巢癌细胞中CRNDE和SRSF1的表达高于对照组细胞。CRNDE和SRSF1的高表达导致顺铂耐药。抑制CRNDE或SRSF1可提高卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。此外，RIP检测表明，SRSF1可能是CRNDE的靶向基因，CRNDE促进SRSF1表达以诱导顺铂耐药；基因芯片检测显示，SRSF1与TIA1之间存在显著的正相关，SRSF1促进TIA1表达。总之，CRNDE通过SRSF1/TIA1信号通路诱导卵巢癌顺铂耐药性；因此，CRNDE抑制剂或SRSF1抑制剂与顺铂联合使用可能成为卵巢癌治疗的一种有前景的新方法[8]。

RNA结合蛋白TIA1和TIAL1促进Mcl1 mRNA翻译，以保护生发中心反应免受凋亡。生发中心（GC）对于建立持久的抗体反应至关重要。GC B细胞依赖于转录后RNA机制，将激活相关的转录程序转化为细胞蛋白质组的功能性变化。然而，驱动这些关键机制的关键蛋白质仍然未知。本研究表明，RNA结合蛋白TIA1和TIAL1对产生持久的GC反应至关重要。TIA1和TIAL1缺陷的GC B细胞无法进行抗原介导的正选择、扩增和分化成产生高亲和力抗体的B细胞克隆。机制上，TIA1和TIAL1控制暗区和亮区GC B细胞的转录特征，并使MCL1这种促生存分子的及时表达成为可能。因此，我们在这里证明，TIA1和TIAL1是选择高亲和力抗原特异性GC B细胞的转录后程序中的关键参与者[9]。

TIA1的缺失加剧了脂肪性肝病，但在肝细胞癌发生中具有双重作用。特定RNA结合蛋白表达/活性的改变对脂肪性肝病（FLD）和肝细胞癌（HCC）的发展具有重要意义。特别是，腺苷-尿苷富含元件结合蛋白（AUBPs）被报道控制涉及代谢和癌变过程的基因的转录后调节。本研究调查了AUBP、T细胞限制性细胞内抗原-1（TIA1）在FLD和HCC发展中的病理生理功能。在小鼠和人FLD和HCC模型中分析TIA1的表达表明，HCC中TIA1下调。在小鼠中使用AAV8递送的shRNAs沉默TIA1可加重由蛋氨酸和胆碱缺乏饮食引起的肝脂肪变性和纤维化，并增加肝脏特异性PTEN敲除（LPTENKO）小鼠的肝肿瘤负担。相比之下，我们的体外数据表明，TIA1表达促进HCC细胞系的增殖和迁移，从而表明TIA1在肿瘤起始和进展中具有双重和依赖上下文的作用。与TIA1在肿瘤发生中的双重功能一致，翻译组分析表明，TIA1似乎控制肝癌细胞中促肿瘤和抗肿瘤因子的表达。TIA1在肝细胞癌发生中的这种双重功能需要谨慎考虑TIA1作为HCC的治疗靶点或生物标志物[10]。

综上所述，TIA1基因编码一种与朊病毒相关的RNA结合蛋白，这种蛋白质在调节压力依赖性突触可塑性和恐惧记忆方面发挥重要作用。TIA1基因的变异与多种疾病的发生和发展有关，包括肌病、焦虑症状、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）等。TIA1基因的突变分析表明，在中国人群中，TIA1突变并不是ALS和FTD的常见遗传原因。此外，TIA1基因还与卵巢癌顺铂耐药性、生发中心反应和肝细胞癌发生相关。这些研究结果表明，TIA1基因在多种生物学过程中发挥重要作用，并可能成为疾病诊断和治疗的新靶点。