智鼠故事 
C57BL/6JCya-Aldh4a1em1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Aldh4a1-KO
产品编号：
S-KO-04862
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Aldh4a1-KO mice (Strain S-KO-04862) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Aldh4a1em1/Cya
品系编号
KOCMP-212647-Aldh4a1-B6J-VA
产品编号
S-KO-04862
基因名
Aldh4a1
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Ahd1；P5cd；Ahd-1；Aldh4；P5cdh；Ssdh1；P5cdhl；P5cdhs；Aldh5a1；E330022C09；A930035F14Rik
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Aldh4a1位于小鼠的4号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Aldh4a1基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Aldh4a1-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的全基因组敲除小鼠。Aldh4a1基因位于小鼠4号染色体上，由15个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TGA终止密码子在15号外显子。全身性基因敲除区域（KO区域）位于2至5号外显子，包含391个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Aldh4a1基因功能的丧失。
Aldh4a1-KO小鼠模型的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。该模型可用于研究Aldh4a1基因在小鼠体内的功能，为相关疾病的病理机制研究和药物研发提供重要的动物模型。
基因研究概述
ALDH4A1，也称为Δ(1)-吡咯啉-5-羧酸脱氢酶，是一种线粒体脱氢酶，参与脯氨酸代谢途径。ALDH4A1在多种生物学过程中发挥作用，包括动脉粥样硬化、生育能力、肌肉健康和癫痫等。
动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，是心血管疾病的主要原因之一。研究表明，动脉粥样硬化斑块中含有自身抗体，并且与自身免疫有关。ALDH4A1在动脉粥样硬化中被发现是一种自身抗原，与保护性抗体A12相互作用。A12抗体能够延迟斑块形成，降低循环中的胆固醇和低密度脂蛋白，从而可能具有治疗心血管疾病的潜力[1]。
ALDH4A1的突变导致高脯氨酸血症II型（HPII），这是一种罕见的常染色体隐性遗传病。患者表现为反复发作的癫痫，对多种抗癫痫药物无效。研究表明，ALDH4A1基因中的新型无义突变导致了蛋白质截断，从而影响了脯氨酸降解途径，导致血液中脯氨酸水平升高。此外，该突变可能成为治疗性药物的理想靶点[2]。
ALDH4A1基因在脊椎动物和节肢动物中高度保守，进化过程中保持了结构的一致性。研究发现，ALDH4A1基因在人类肝脏和肾脏皮质中表达较高。此外，ALDH4A1在果蝇中存在第二个基因位点（ALDH4A2），并在过去5000万年中发生了时间依赖性的进化变化[3]。
ALDH4A1基因的敲除导致小鼠的精子成熟受损。与野生型小鼠相比，Aldh4a1基因敲除小鼠的精子成熟过程出现缺陷，表现为精子运动能力下降、形态异常增加和自发性顶体反应增加。此外，电子显微镜观察发现精子线粒体中存在空泡，精子颈部出现断裂。这些结果表明，ALDH4A1在精子鞭毛的结构和精子成熟过程中发挥着重要作用[4]。
维生素B6依赖性癫痫是一组基因缺陷导致的疾病，ALDH4A1基因的突变是其中之一。这些基因突变导致吡哆醛5'-磷酸的可用性降低，影响神经递质和氨基酸代谢。研究表明，ALDH4A1基因缺陷导致新生儿发作的难治性肌阵挛性癫痫或甚至癫痫持续状态。此外，ALDH4A1基因缺陷还与肌肉健康有关，遗传变异与肌肉健康相关[5]。
ALDH4A1基因的变异与肌肉健康有关，影响肌肉衰老过程。研究发现，ALDH4A1基因的遗传变异与年龄相关的肌肉功能下降相关。此外，在秀丽隐杆线虫中，ALDH4A1基因的突变导致肌肉健康随着年龄的增长而丧失。这些结果表明，ALDH4A1在肌肉健康和衰老过程中发挥着重要作用[6]。
酵母Δ(1)-吡咯啉-5-羧酸脱氢酶（ALDH4A1）催化γ-谷氨酸半醛的NAD(+)-依赖性氧化生成L-谷氨酸。研究表明，酵母ALDH4A1具有高度保守的醛脱氢酶超家族折叠结构，但其活性位点具有较高的灵活性。此外，酵母ALDH4A1在溶液中形成六聚体，而人类ALDH4A1为二聚体，这表明全球序列同源性和生命领域对ALDH4A1的寡聚状态预测较差[7]。
代谢组学是癌症表型的最佳代表，基因表达可以作为影响代谢物水平的混杂协变量。研究发现，通过控制代谢基因表达的混杂效应，可以识别微卫星不稳定性（MSI）癌症中的实际代谢物靶点。ALDH4A1基因的表达与肌酸水平相关，表明其在MSI癌症代谢中发挥作用[8]。
高脯氨酸血症与精神疾病有关，包括发育延迟、智力障碍、自闭症谱系障碍和精神病谱系障碍。研究表明，高脯氨酸血症与精神疾病之间的关联可能是由于基因和环境的共同作用[9]。
醛脱氢酶（ALDHs）是一类氧化醛类为相应羧酸的酶，参与多种生理、病理和药理过程。ALDHs在正常和癌症干细胞中表现出高活性，可能作为这些细胞的标志物，并可能在自我保护、分化和/或干细胞群体的扩增中发挥作用。ALDH3A1是ALDH3家族的一员，具有非催化功能，包括抗氧化功能和某些结构作用。研究表明，ALDH3A1的表达和活性与细胞增殖、对脂质过氧化物的抵抗以及对抗药性的抵抗相关[10]。
综上所述，ALDH4A1是一种重要的线粒体脱氢酶，参与脯氨酸代谢途径。ALDH4A1在多种生物学过程中发挥作用，包括动脉粥样硬化、生育能力、肌肉健康和癫痫等。此外，ALDH4A1基因的突变与高脯氨酸血症II型有关。ALDH4A1的遗传变异与年龄相关的肌肉功能下降相关，并且可能在MSI癌症代谢中发挥作用。ALDH4A1的研究有助于深入理解脯氨酸代谢的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Lorenzo, Cristina, Delgado, Pilar, Busse, Christian E, Wardemann, Hedda, Ramiro, Almudena R. 2020. ALDH4A1 is an atherosclerosis auto-antigen targeted by protective antibodies. In Nature, 589, 287-292. doi:10.1038/s41586-020-2993-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268892/
2. Kaur, Rajdeep, Paria, Pradip, Saini, Arushi Gahlot, Bhatia, Vikas, Attri, Savita Verma. 2021. Metabolic epilepsy in hyperprolinemia type II due to a novel nonsense ALDH4A1 gene variant. In Metabolic brain disease, 36, 1413-1417. doi:10.1007/s11011-021-00757-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34037900/
3. Holmes, Roger S. 2023. Sequences, phylogeny and evolution of mitochondrial delta-1-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenases (ALDH4A1). Evidence for a second locus (ALDH4A2) in Drosophila. In Chemico-biological interactions, 383, 110679. doi:10.1016/j.cbi.2023.110679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37597643/
4. Xiao, Y, Wen, Z Z, Wu, B, Li, J Y, Gao, J G. . [Deletion of Aldh4a1 Leads to Impaired Sperm Maturation in Mice]. In Molekuliarnaia biologiia, 56, 585-594. doi:10.31857/S0026898422040152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35964315/
5. Plecko, Barbara. 2023. On pathways and blind alleys-The importance of biomarkers in vitamin B6 -dependent epilepsies. In Journal of inherited metabolic disease, 46, 839-847. doi:10.1002/jimd.12655. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37428623/
6. Villa, Osvaldo, Stuhr, Nicole L, Yen, Chia-An, Arpawong, Thalida Em, Curran, Sean P. 2022. Genetic variation in ALDH4A1 is associated with muscle health over the lifespan and across species. In eLife, 11, . doi:10.7554/eLife.74308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35470798/
7. Pemberton, Travis A, Srivastava, Dhiraj, Sanyal, Nikhilesh, Becker, Donald F, Tanner, John J. 2014. Structural studies of yeast Δ(1)-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase (ALDH4A1): active site flexibility and oligomeric state. In Biochemistry, 53, 1350-9. doi:10.1021/bi500048b. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24502590/
8. Li, Chung-I, Yeh, Yu-Min, Tsai, Yi-Shan, Shen, Meng-Ru, Lin, Peng-Chan. 2023. Controlling the confounding effect of metabolic gene expression to identify actual metabolite targets in microsatellite instability cancers. In Human genomics, 17, 18. doi:10.1186/s40246-023-00465-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36879264/
9. Namavar, Yasmin, Duineveld, Denise Joanne, Both, Geertje Ingena Angelique, Verhoeven-Duif, Nanda Margriet, Zinkstok, Janneke Rozemarijn. 2021. Psychiatric phenotypes associated with hyperprolinemia: A systematic review. In American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics : the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics, 186, 289-317. doi:10.1002/ajmg.b.32869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34302426/
10. Muzio, G, Maggiora, M, Paiuzzi, E, Oraldi, M, Canuto, R A. 2011. Aldehyde dehydrogenases and cell proliferation. In Free radical biology & medicine, 52, 735-46. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2011.11.033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22206977/
