Stc1-KO 基因敲除小鼠

Stc1，也称为Stanniocalcin 1，是一种重要的Ca2+-调节性糖蛋白激素，在多种生物学过程中发挥着关键作用。Stc1主要在卵巢中高表达，参与调节卵母细胞发生、卵泡发育和类固醇生成等生殖相关过程。此外，Stc1还在骨形成/重塑、肿瘤发生和转移等方面发挥作用。

Stc1在卵巢中主要表达于卵母细胞、壁层颗粒细胞、卵丘颗粒细胞和卵泡膜细胞等细胞类型。Stc1的表达水平在不同阶段的卵巢中存在动态变化，其中在卵泡期达到最高水平。研究表明，Stc1在卵丘颗粒细胞中的表达对于细胞的增殖和存活至关重要。抑制Stc1的表达会导致卵丘颗粒细胞增殖和存活能力下降，同时抑制孕酮的分泌并促进雌激素的分泌。此外，Stc1的过表达可以部分挽救卵丘颗粒细胞的增殖，并对孕酮和雌激素的分泌产生相反的影响。多个与细胞凋亡和类固醇生成相关的基因，如BAX、BCL2、HSD3B1、HSD17B1、CYP11A1和CYP17A1，在抑制或增加Stc1表达后显示出不同的表达模式。这些结果表明，Stc1在调节卵巢功能和类固醇生成方面发挥着重要作用[1]。

在肿瘤微环境中，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）被癌细胞激活，并增加其分泌活性，产生可溶性因子，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。转录因子STAT3及其诱导剂IL-6在肿瘤和基质细胞中形成一个正反馈循环，维持高水平的IL-6分泌和STAT3激活。研究发现，STAT3对于小鼠乳腺癌CAF的促肿瘤生成功能至关重要，并且STAT3的基因特征富含编码分泌蛋白的基因。其中，ANGPTL4、MMP13和STC1被证实是STAT3依赖性CAF促肿瘤生成功能的介质。抑制MMP13可以降低CAF的体外和体内活性，支持基于抑制STAT3诱导的CAF分泌蛋白的疗法。临床研究表明，人类乳腺癌基质细胞中也存在类似的CAF-STAT3特征，其高表达与患者较短的疾病特异性生存期相关，包括那些具有基底样疾病的患者[2]。

Stc1在卵巢癌中发挥着重要作用。研究发现，Stc1的表达水平在卵巢癌组织中显著高于癌旁组织，并且进一步升高在腹膜转移组织中。体外和体内实验表明，Stc1促进卵巢癌的转移、脂质代谢和顺铂耐药性。Stc1通过上调脂质相关基因如UCP1、TOM20和perilipin1来促进脂质代谢。机制研究表明，Stc1直接结合整合素β6（ITGB6）来激活PI3K信号通路。此外，Stc1直接受叉头框C2（FOXC2）的调节。研究还发现，靶向STC1和FOXC2/ITGB6信号轴与顺铂耐药性相关。这些发现表明，STC1通过FOXC2/ITGB6信号轴促进卵巢癌的转移、脂质代谢和顺铂耐药性。因此，STC1可能作为转移性卵巢癌患者的预后指标，并且可以作为卵巢癌患者的治疗靶点，特别是那些对顺铂产生耐药性的患者[3]。

Stc1与COL11A1基因之间存在基因-基因相互作用，可能成为膝关节骨关节炎的风险因素。研究发现，STC1基因的rs17786744位点和COL11A1基因的rs2615977位点之间存在显著的相互作用，与膝关节骨关节炎的发生相关。这种相互作用模型中，高和低风险基因型被确定为与骨关节炎的发展相关。这些结果表明，STC1和COL11A1基因之间的复杂相互作用可能影响个体对骨关节炎的遗传易感性[4]。

STC1基因的表达在结直肠癌患者中具有重要的临床意义。研究发现，结直肠癌组织中STC1基因的表达水平高于癌旁正常黏膜组织。STC1基因的高表达与患者较差的术后生存相关。这些结果表明，STC1基因的高表达可能是一个有用的预后指标，可以预测结直肠癌患者的术后预后[5]。

STC1在骨形成过程中通过抑制腺苷酸环化酶的活性，干扰降钙素家族受体的信号传导。研究发现，STC1对骨形成/重塑过程中功能性异源二聚体复合物CALCRL/RAMP1的表达和活性没有影响。然而，STC1可以改变CALCRL/RAMP1在细胞膜上的空间分布。STC1可以抑制 forskolin刺激的cAMP积累，但不影响CALCRL/RAMP1转染的HEK293细胞的cAMP积累。此外，STC1可以抑制降钙素受体（CTR）转染的HEK293细胞在降钙素刺激下的cAMP积累。这些结果表明，STC1通过抑制性G蛋白的信号传导来调节CGRP受体的空间分布，可能在骨形成过程中发挥调节作用[6]。

肿瘤相关的间皮细胞来源的ANGPTL4和STC1促进卵巢癌的早期转移过程。研究发现，间皮细胞在卵巢癌的腹膜转移中起着重要作用。间皮细胞在人类和鼠类卵巢癌的腹膜转移过程中被定位在肿瘤内部。去除间皮细胞可以显著抑制卵巢癌细胞的粘附和定植。人类腹水可以诱导间皮细胞表达和分泌ANGPTL4和STC1。抑制STC1或ANGPTL4的表达可以阻止卵巢癌细胞诱导的间皮细胞向间充质转化，而抑制ANGPTL4的表达可以阻止卵巢癌细胞诱导的间皮细胞迁移和糖酵解。抑制间皮细胞ANGPTL4的分泌可以阻止间皮细胞诱导的单核细胞迁移、内皮细胞血管形成和卵巢癌细胞粘附、迁移和增殖。此外，用抗体阻断ANGPTL4的功能可以降低人类卵巢组织提取物上3种不同卵巢癌细胞系的体外定植和鼠类卵巢上的ID8p53-/-Brca2-/-细胞的体内定植。这些发现表明，间皮细胞在卵巢癌的早期转移过程中起着重要作用，并且肿瘤微环境与间皮细胞之间的相互作用通过分泌ANGPTL4促进卵巢癌的转移[7]。

综上所述，STC1在卵巢功能、肿瘤发生和转移、骨形成、骨关节炎和结直肠癌等方面发挥着重要作用。STC1的表达和功能受到多种因素的调控，包括STAT3信号通路、FOXC2/ITGB6信号轴和基因-基因相互作用等。深入研究STC1的生物学功能和作用机制有助于揭示其在疾病发生和发展中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。