IRAK1,即白细胞介素-1受体相关激酶1,是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在免疫系统中发挥着重要作用。IRAK1是Toll样受体(TLRs)和白细胞介素-1受体(IL-1R)信号通路中的关键组分,其通过调节核因子κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号传导途径,参与炎症反应和免疫应答的调控。IRAK1在多种免疫相关疾病中发挥着重要作用,包括自身免疫性疾病、感染性疾病和癌症等。研究表明,IRAK1基因的多态性可能与某些疾病的风险相关,如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。此外,IRAK1基因的表达水平也与某些疾病的发生和发展有关,例如,在神经母细胞瘤中,IRAK1表达上调与不良预后相关。
多篇研究报道了IRAK1基因多态性与类风湿性关节炎(RA)风险的相关性。一项在伊朗患者中进行的研究发现,IRAK1基因的rs1059703位点的T等位基因(风险等位基因)与RA的风险增加和疾病严重程度相关,并且影响了RA的发病年龄[1]。另一项研究则发现,IRAK1基因的rs1059703、rs7061789、rs3027898位点的基因多态性与中国汉族人群中的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)风险相关。其中,包含风险等位基因的主要单倍型“G-A-C-G”(等位基因在SNPs rs1059703、rs1059702、rs3027898和rs7061789中的顺序)增加了女性患者患NMOSD的风险。该研究还发现,携带风险单倍型的女性NMOSD患者的IRAK1 mRNA表达水平显著高于其他单倍型患者和具有相同基因型的男性患者[2]。
此外,IRAK1基因的表达水平也与某些疾病的发生和发展有关。例如,一项研究发现,人尿源性干细胞(USCs)通过外泌体中的miR-146a-5p靶向IRAK1,从而抑制NF-κB信号传导和炎症细胞的浸润,保护肾脏功能,对抗肾缺血再灌注损伤(IRI)引起的急性肾损伤(AKI)[3]。还有研究发现,miR-146a和IRAK1基因多态性与强直性脊柱炎(AS)相关。其中,miR-146a rs7702165位点的T等位基因频率和IRAK1 rs3027898位点的A等位基因频率在AS患者中相对较高[4]。此外,IRAK1基因多态性还与桥本甲状腺炎(HD)相关。在韩国儿童中进行的病例对照研究发现,IRAK1基因的rs3027898、rs1059703和rs1059702位点的基因多态性在女性AITD患者中显示出疾病易感性[5]。
除了自身免疫性疾病,IRAK1基因还与某些癌症的发生和发展相关。例如,一项研究发现,MYD88突变激活的B细胞样(ABC)亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)对IRAK1和IRAK4激酶具有依赖性。研究还发现,MYD88的L265P突变在ABC DLBCL肿瘤中高度重复出现,该突变能够自发组装包含IRAK1和IRAK4的蛋白复合物,从而促进细胞存活[6]。此外,一项研究发现,IRAK1基因多态性rs3027898与甲状腺乳头状癌(PTC)的发生相关。该研究发现,PTC患者中IRAK1 rs3027898位点的A等位基因频率显著高于健康对照组,且在男性患者中,A等位基因是风险等位基因[7]。
最后,一项研究报道了IRAK1基因多态性与系统性红斑狼疮(SLE)的相关性。该研究采用正向和反向遗传学方法,测试了IRAK1作为SLE的X染色体编码风险因子的候选基因。研究发现,IRAK1基因中的5个SNPs与SLE相关,且4个SNPs的单倍型(GGGG)与SLE具有强烈的相关性。此外,在携带SLE1或SLE3基因座的小鼠模型中,IRAK1缺陷消除了所有与狼疮相关的表型,包括IgM和IgG自身抗体、淋巴细胞活化和肾脏疾病[8]。另一项研究综合分析了11项关于IRAK1基因多态性与自身免疫性疾病风险相关性的研究,发现rs3027898和rs1059702位点的基因多态性与自身免疫性疾病风险显著相关,而rs1059703位点则无显著相关性[9]。此外,一项研究发现,在干燥综合征(SS)患者的周围血单核细胞中,miR-146a/b和其靶基因TRAF6的表达上调,而IRAK1基因的表达下调。这表明,在SS患者的周围血单核细胞中,IRAK1转录受抑制,而TRAF6表达上调[10]。
综上所述,IRAK1基因在免疫系统中发挥着重要作用,参与炎症反应和免疫应答的调控。IRAK1基因多态性与多种自身免疫性疾病和癌症的风险相关,且IRAK1基因的表达水平也与某些疾病的发生和发展有关。这些研究为深入理解IRAK1在疾病发生和发展中的作用提供了重要线索,并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献:
1. Hosseini, Najme, Tahoori, Mohammad Taher, Mohammadzadeh, Adel, Bitaraf Sani, Morteza, Soleimani Salehabadi, Hosein. 2020. IRAK1 Gene Polymorphism in Rheumatoid Arthritis. In Immunological investigations, 50, 304-321. doi:10.1080/08820139.2020.1764028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32507051/
2. Yan, Hongjing, Guo, Ruoyi, Chen, Weifeng, Ma, Jianxun, Li, Bin. 2021. Associations of IRAK1 Gene Polymorphisms and mRNA Expression With NMOSD Risk in the Northern Chinese Han Population. In Frontiers in neurology, 12, 661791. doi:10.3389/fneur.2021.661791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34531808/
3. Li, Xirui, Liao, Jun, Su, Xiaojun, Liu, Longshan, Wang, Changxi. 2020. Human urine-derived stem cells protect against renal ischemia/reperfusion injury in a rat model via exosomal miR-146a-5p which targets IRAK1. In Theranostics, 10, 9561-9578. doi:10.7150/thno.42153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32863945/
4. Wang, L, Zhang, H, Hou, N-L. . Correlations of miR-146a and IRAK1 gene polymorphisms with ankylosing spondylitis. In European review for medical and pharmacological sciences, 24, 6262-6269. doi:10.26355/eurrev_202006_21524. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32572893/
5. Shin, Hye-Ri, Cho, Won Kyoung, Baek, In-Cheol, Suh, Byung-Kyu, Kim, Tai-Gyu. . Polymorphisms of IRAK1 Gene on X Chromosome Is Associated with Hashimoto Thyroiditis in Korean Children. In Endocrinology, 161, . doi:10.1210/endocr/bqaa088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32498091/
6. Ngo, Vu N, Young, Ryan M, Schmitz, Roland, Chan, Wing C, Staudt, Louis M. 2010. Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma. In Nature, 470, 115-9. doi:10.1038/nature09671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21179087/
7. Chatzikyriakidou, Anthoula, Chorti, Angeliki, Papavramidis, Theodosios. . Association of IRAK1 Gene Polymorphism rs3027898 With Papillary Cancer Restricted to the Thyroid Gland: A Pilot Study. In In vivo (Athens, Greece), 33, 2281-2285. doi:10.21873/invivo.11734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31662568/
8. Jacob, Chaim O, Zhu, Jiankun, Armstrong, Don L, Zidovetzki, Raphael, Mohan, Chandra. 2009. Identification of IRAK1 as a risk gene with critical role in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106, 6256-61. doi:10.1073/pnas.0901181106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19329491/
9. Li, Changzheng, Huang, Shaohui, Mo, Sunlian, Li, Juan, Zhou, Ye. 2015. Susceptibility of autoimmune diseases in three polymorphisms of infection-associated gene IRAK1. In Journal of infection in developing countries, 9, 614-23. doi:10.3855/jidc.6776. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26142671/
10. Zilahi, Erika, Tarr, Tünde, Papp, Gábor, Sipka, Sándor, Zeher, Margit. 2011. Increased microRNA-146a/b, TRAF6 gene and decreased IRAK1 gene expressions in the peripheral mononuclear cells of patients with Sjögren's syndrome. In Immunology letters, 141, 165-8. doi:10.1016/j.imlet.2011.09.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22033216/