Fabp1-KO 基因敲除小鼠

FABP1，也称为肝脏脂肪酸结合蛋白（L-FABP），是脂肪酸结合蛋白家族的成员之一。该家族的蛋白质主要存在于细胞质中，负责结合和运输脂肪酸。FABP1在肝脏、肠道和肾脏中含量丰富，尤其在肝脏中，其浓度最高。FABP1与多种脂肪酸具有高亲和力，包括花生四烯酸（ARA）和ARA-CoA，表明FABP1可能还结合ARA衍生的内源性大麻素（AEA和2-AG）。研究发现，FABP1与内源性大麻素和植物大麻素具有高亲和力，而对合成大麻素受体激动剂和拮抗剂的亲和力较低。FABP1基因敲除（LKO）小鼠的肝脏中内源性大麻素水平显著升高，这表明FABP1不仅是最显著的脂肪酸结合蛋白，还影响肝脏内源性大麻素水平[6]。

FABP1在多种生物学过程中发挥作用。研究发现，FABP1基因敲除小鼠的肝脏中内源性大麻素水平升高，这表明FABP1可能参与调节内源性大麻素系统。此外，FABP1还与代谢综合征（MetS）的发生风险相关。一项研究发现，FABP1基因的一个遗传多态性与MetS的发生风险增加相关。携带FABP1基因C等位基因的个体，其MetS的发生风险比非携带者高[2]。此外，FABP1还与免疫抑制环境有关。一项研究发现，FABP1在肝细胞癌（HCC）组织中高表达，特别是在与肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）中。FABP1缺陷的TAMs抑制了HCC的进展。研究发现，FABP1与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）/CD36相互作用，增加HCC中的脂肪酸氧化。此外，FABP1基因敲除小鼠的肿瘤生长受到抑制，免疫抑制细胞的比例下降，而免疫活化细胞的比例上升。研究发现，奥利司他可以显著抑制FABP1活性，而抗PD-1与奥利司他的联合使用可以协同治疗HCC的进展[1]。

FABP1还与IgA肾病（IgAN）的发病机制相关。研究发现，FABP1和PPARα在IgAN患者中的表达水平较低，而两者之间存在正相关。FABP1水平与尿白蛋白/肌酐比值呈负相关，而谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）水平在IgAN患者中显著降低。研究发现，PPARα和FABP1在IgAN患者中的表达水平显著降低，线粒体结构受损，活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平升高，而谷胱甘肽和GPX4水平降低。FABP1和PPARα的基因敲除处理导致GPX4水平降低，而乙酰辅酶A合成酶4（ACSL4）水平升高。PPARα过表达可以逆转Gd-IgA1刺激导致的细胞损伤和氧化应激。这些研究表明，PPARα通路下调可以降低FABP1的表达，影响GPX4和ACSL4水平，导致IgAN的发生[3]。

FABP1还与大脑内源性大麻素系统相关。研究发现，FABP1基因敲除可以抑制高脂肪饮食（HFD）诱导的大脑内源性大麻素水平升高，尤其是在雄性小鼠中。此外，FABP1基因敲除对大脑内源性大麻素水平的影响存在性别差异。在雄性小鼠中，FABP1基因敲除显著降低了大脑内源性大麻素水平，而在雌性小鼠中，这种影响较小[4,5]。FABP1基因敲除小鼠的大脑中，非花生四烯酸类N-酰基乙醇酰胺（OEA、PEA）和2-油酰甘油（2-OG）水平降低，而花生四烯酸类内源性大麻素（AEA、2-AG）水平不变。这些结果表明，FABP1在大脑内源性大麻素系统中发挥重要作用，其基因敲除对大脑内源性大麻素水平的影响存在性别差异。

综上所述，FABP1是一种重要的脂肪酸结合蛋白，参与调节脂肪酸和内源性大麻素的代谢。FABP1在多种生物学过程中发挥作用，包括代谢综合征、免疫抑制环境、IgA肾病和大脑内源性大麻素系统。FABP1的研究有助于深入理解脂肪酸和内源性大麻素代谢的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。