Ezh2-KO 基因敲除小鼠

EZH2，全称为Enhancer of Zeste Homologue 2，是一种重要的组蛋白甲基转移酶，属于Polycomb抑制复合物2（PRC2）的核心成分。它主要参与调控染色质结构，通过催化组蛋白H3的第27位赖氨酸（H3K27）的三甲基化（H3K27me3），从而抑制基因的表达。EZH2的表达异常与多种癌症的发生和发展密切相关，使其成为癌症治疗的一个重要靶点。

EZH2在翻译调控中也发挥着重要作用。研究发现，EZH2可以直接与核仁蛋白fibrillarin（FBL）相互作用，增强rRNA的2'-O甲基化，进而影响翻译过程。EZH2的缺失会损害翻译过程，并降低癌症细胞中内部核糖体进入位点（IRES）依赖的翻译起始[1]。

在胃癌中，信号转导和转录激活因子3（STAT3）的信号传导可以驱动EZH2的转录激活，并导致不良预后。STAT3通过增加STAT3的酪氨酸磷酸化来增强其活性，并通过结合EZH2的启动区域来增强EZH2的转录活性。STAT3、p-STAT3（Tyr 705）和EZH2的表达与胃癌的晚期TNM分期和不良预后相关。因此，STAT3-EZH2的相互作用可能是胃癌治疗的一个有希望的靶点[2]。

EZH2在淋巴瘤的发生和发展中也起着重要作用。EZH2在生发中心（GC）B细胞中高度表达，并且在B细胞淋巴瘤中存在体细胞突变。EZH2的缺失或药理学抑制会抑制GC的形成和功能。EZH2通过抑制增殖检查点基因的表达和建立双价染色质结构域来短暂抑制GC B细胞的分化。体细胞突变通过增强EZH2靶点的沉默来加强这些生理效应。因此，EZH2是GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCLs）的一个重要依赖因子，这为EZH2靶向治疗提供了新的思路[3]。

在结直肠癌中，DCAF1（也称为VprBP）通过磷酸化EZH2的第367位苏氨酸（T367）来增强其核稳定性和酶活性。DCAF1介导的EZH2磷酸化导致H3K27me3水平的升高和生长调节基因表达的改变。EZH2的磷酸化对于其致癌功能至关重要，这可能对结直肠癌细胞中的基因再激活具有治疗意义[4]。

在生殖系统中，EZH2基因的替代剪接在卵母细胞的发生中发挥着重要的调节作用。EZH2基因的第三个外显子存在替代剪接，导致产生长和短两种EZH2亚型。研究发现，EZH2短型亚型的表达会导致卵巢功能受损和生育能力下降[5]。

雄激素通过平衡EZH2-Jmjd3介导的H3K27me3动态来调节卵巢基因表达。雄激素可以通过抑制EZH2的表达和活性以及诱导组蛋白去甲基化酶Jumonji域蛋白-3（JMJD3/KDM6B）的表达来降低H3K27me3水平。雄激素通过PI3K/Akt通路，以转录非依赖的方式增加缺氧诱导因子1α（HIF1α）蛋白水平，进而诱导JMJD3的表达。雄激素通过调节H3K27me3，影响卵巢功能[6]。

TP63融合基因在多种T和B细胞淋巴瘤中发生，并且与患者的预后不良相关。研究发现，TP63融合基因可以协调两个表观遗传修饰复合物的募集，包括NCoR-HDAC3和KMT2D，这些复合物对于融合基因依赖的生存至关重要。TP63融合基因的定位驱动了一种独特的细胞状态，涉及MYC和PRC2成分EED和EZH2的上调。抑制EZH2可以有效地治疗TP63融合阳性的淋巴瘤小鼠模型、异种移植瘤和患者来源的异种移植瘤[7]。

长链非编码RNA（lncRNA）SNHG1在结直肠癌的发生和发展中发挥重要作用。研究发现，SNHG1可以通过与EZH2和miR-154-5p的相互作用来调节结直肠癌细胞生长。SNHG1可以直接与PRC2相互作用，并调节KLF2和CDKN2B启动子的组蛋白甲基化。在细胞质中，SNHG1可以作为miR-154-5p的海绵，降低其抑制CCND2表达的能力。因此，SNHG1可能作为结直肠癌诊断和治疗的一个潜在靶点[8]。

EZH2和SMYD3基因的多态性与乳腺癌的易感性和预后相关。研究发现，EZH2 rs12670401的C等位基因、EZH2 rs6464926的T等位基因和SMYD3可变数量串联重复（VNTRs）的三个等位基因可以增加乳腺癌的易感性。EZH2 rs12670401和rs6464926的联合基因型与乳腺癌的易感性相关。乳腺癌组织中的EZH2和SMYD3表达水平升高。EZH2 rs12670401和rs6464926与乳腺癌的易感性相关。携带EZH2 rs12670401的TT基因型或EZH2 rs6464926的CC基因型的乳腺癌患者的总生存期（OS）更高。EZH2 rs12670401、EZH2 rs6464926和临床分期是乳腺癌的独立预后因素[9]。

EZH2与BRD4-NUT融合蛋白协同促进NUT癌的生长，通过沉默关键肿瘤抑制基因。研究发现，EZH2是NUT癌的一个依赖因子。抑制EZH2可以有效地阻断NUT癌细胞的生长。表观遗传和转录组分析表明，tazemetostat可以逆转EZH2特异性H3K27me3沉默标记，并恢复多个肿瘤抑制基因的表达，而对关键致癌BRD4-NUT调节基因没有影响。H3K27me3和H3K27ac域在NUT癌细胞中被发现是相互排斥的。CDKN2A是tazemetostat去抑制基因中唯一一个赋予对tazemetostat耐药性的基因。EZH2和BRD4-NUT抑制剂的联合抑制可以下调细胞增殖基因的表达，导致比单独使用任何一种抑制剂更明显的生长阻滞和分化。在NUT癌异种移植小鼠模型中，联合使用tazemetostat和BRD4抑制剂可以协同抑制肿瘤生长，并延长小鼠的生存期，其中一个队列实现了无复发的完全缓解[10]。

综上所述，EZH2是一种重要的组蛋白甲基转移酶，参与调控染色质结构和基因表达。EZH2在多种癌症的发生和发展中起着重要作用，包括胃癌、淋巴瘤、结直肠癌和乳腺癌。EZH2的异常表达和功能改变与癌症的预后不良相关。因此，EZH2是癌症治疗的一个重要靶点。同时，EZH2在生殖系统和卵巢功能中也发挥着重要的调节作用。未来，针对EZH2的治疗策略可能会为癌症和其他疾病的治疗提供新的思路和策略。