智鼠故事 
C57BL/6JCya-Dtnaem1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Dtna-KO
产品编号：
S-KO-01817
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Dtna-KO mice (Strain S-KO-01817) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Dtnaem1/Cya
品系编号
KOCMP-13527-Dtna-B6J-VA
产品编号
S-KO-01817
基因名
Dtna
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Dtn；adbn；DTN-A；a-DB-1；Gm19389；2210407P21Rik
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:106039 Homozygous targeted mutants exhibit skeletal and cardiac myopathies and impaired coordination. Neuromuscular junctions appear to form normally, but their postnatal maturation is compromised. Dtna mutations do not increase the severity of Dmd or Utrn mutants whose products are also part of the dystrophin-glycoprotein complex.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
在研小鼠
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Dtna位于小鼠的18号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Dtna基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Dtna-KO小鼠模型由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建而成，用于研究Dtna基因在小鼠体内的功能。Dtna基因位于小鼠18号染色体上，由25个外显子组成，其中ATG起始密码子在4号外显子，TGA终止密码子在24号外显子。赛业生物（Cyagen）选择6号外显子作为目标位点，构建了Dtna基因敲除小鼠模型。该敲除区域包含约214个碱基对的编码序列，约占编码区域的9.56%。构建过程中，赛业生物（Cyagen）将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵，随后对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。携带敲除等位基因的小鼠表现出骨骼和心脏肌病，神经肌肉接头形成正常，但出生后的成熟受到影响。此外，Dtna基因突变不会增加Dmd或Utrn突变小鼠的严重程度，因为它们的产物也是肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的一部分。该模型可用于研究Dtna基因在小鼠体内的功能，为相关疾病的研究提供重要工具。
基因研究概述
DTNA基因编码α-肌动蛋白，它是肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物（DGC）的组成部分，与肌萎缩蛋白/神经萎缩蛋白和α-突触素结合。DGC是一个大分子复合物，在肌肉细胞中起着关键作用，包括维持肌肉细胞膜的结构和功能，以及传递细胞外信号到细胞内。α-肌动蛋白缺失的小鼠表现出肌萎缩表型，但DTNA基因中的变异尚未与人类骨骼肌疾病相关联。
研究发现，12名来自四个无关联家庭的个体具有两个不同的单等位基因DTNA变异，这些变异影响α-肌动蛋白的螺旋结构域。这些变异与肌肉疼痛、运动不耐受、肌酸激酶水平升高和肌肉活检中混合性肌病和肌萎缩发现相关。这些发现扩展了肌萎缩和轻度肌酸激酶升高的分子病因学，包括单等位基因DTNA变异作为人类骨骼肌疾病的新原因[1]。
DTNA基因变异还与美尼尔病的遗传学有关。美尼尔病是一种内耳疾病，与多种共病有关，如偏头痛、焦虑、过敏和免疫紊乱。研究发现，DTNA基因敲低小鼠表现出本体感受和听觉功能的缺陷。此外，DTNA和FAM136A敲除小鼠被认为是美尼尔病的潜在小鼠模型[2]。
DTNA基因在HBV诱导的肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发展中也起着重要作用。研究发现，HBV感染导致DTNA表达显著增加，而DTNA敲低抑制了HBV感染细胞的增殖并促进了细胞凋亡。DTNA与STAT3蛋白结合，促进STAT3磷酸化和TGFβ1表达，并抑制P53表达，从而促进HBV诱导的肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的发展[3]。
DTNA基因在心肌细胞成熟中也发挥着重要作用。研究发现，长链非编码RNA（lncRNA）Cmarr在心肌细胞中高度表达，其过表达促进小鼠胚胎干细胞来源的心肌细胞（mESC-CMs）的成熟变化和生理成熟。Cmarr通过竞争性内源RNA（ceRNA）机制抑制miR-540-3p对DTNA表达的抑制，促进DGC和YAP的结合，进而减少核YAP的比例和YAP靶基因的表达。这揭示了Cmarr在促进心肌细胞成熟中的作用，并为心肌梗死的治疗提供了新的思路[4]。
DTNA基因变异还与早发性心肌病有关。研究发现，全基因组测序揭示了DTNA基因中的罕见错义变异与早发性心房颤动相关。此外，DTNA基因还与左室非致密性心肌病（LVNC）相关，这是一种以显著的肌小梁网络和深部肌小梁间裂隙为特征的遗传性心肌病[5][7]。
DTNA基因还与水通道蛋白4（AQP4）的极化表达和糖质体系统功能有关。研究发现，褪黑素通过调节Per2的表达，维持AQP4的极化表达，并恢复糖质体系统的功能，从而改善抑郁样行为和认知功能障碍[6]。
综上所述，DTNA基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括肌肉细胞的结构和功能、听觉和本体感受功能、肝纤维化和HCC的发展、心肌细胞成熟和早发性心肌病。DTNA基因变异与多种疾病相关，包括肌萎缩、美尼尔病、HBV诱导的肝纤维化和HCC、早发性心肌病和抑郁样行为。这些发现为深入研究DTNA基因的功能和疾病发生机制提供了新的思路，并为疾病的治疗和预防提供了新的策略。
参考文献：
1. Nascimento, Andres, Bruels, Christine C, Donkervoort, Sandra, Kang, Peter B, Natera-de Benito, Daniel. 2023. Variants in DTNA cause a mild, dominantly inherited muscular dystrophy. In Acta neuropathologica, 145, 479-496. doi:10.1007/s00401-023-02551-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36799992/
2. Lopez-Escamez, Jose A, Liu, Ying. 2023. Epidemiology and genetics of Meniere's disease. In Current opinion in neurology, 37, 88-94. doi:10.1097/WCO.0000000000001227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37865853/
3. Hu, Zhi-Gao, Zhang, Shun, Chen, Yu-Bing, Gao, Ge, He, Song-Qing. 2020. DTNA promotes HBV-induced hepatocellular carcinoma progression by activating STAT3 and regulating TGFβ1 and P53 signaling. In Life sciences, 258, 118029. doi:10.1016/j.lfs.2020.118029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32619495/
4. Wu, Yukang, Guo, Xudong, Han, Tong, Wan, Xiaoping, Kang, Jiuhong. 2022. Cmarr/miR-540-3p axis promotes cardiomyocyte maturation transition by orchestrating Dtna expression. In Molecular therapy. Nucleic acids, 29, 481-497. doi:10.1016/j.omtn.2022.07.022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36035750/
5. Lesurf, Robert, Said, Abdelrahman, Akinrinade, Oyediran, Scherer, Stephen W, Mital, Seema. 2022. Whole genome sequencing delineates regulatory, copy number, and cryptic splice variants in early onset cardiomyopathy. In NPJ genomic medicine, 7, 18. doi:10.1038/s41525-022-00288-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35288587/
6. Yao, Di, Li, Rong, Hao, Jiahuan, Liu, Xinghua, Wang, Minghuan. 2023. Melatonin alleviates depression-like behaviors and cognitive dysfunction in mice by regulating the circadian rhythm of AQP4 polarization. In Translational psychiatry, 13, 310. doi:10.1038/s41398-023-02614-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37802998/
7. Malakootian, Mahshid, Jalilian, Masoumeh, Kalayinia, Samira, Heidarali, Mona, Haghjoo, Majid. 2022. Whole-exome sequencing reveals a rare missense variant in DTNA in an Iranian pedigree with early-onset atrial fibrillation. In BMC cardiovascular disorders, 22, 37. doi:10.1186/s12872-022-02485-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35148685/
