CSF1R，也称为巨噬细胞集落刺激因子1受体，是一种重要的酪氨酸激酶受体，在巨噬细胞分化中起着关键作用。CSF1R的信号传导对于巨噬细胞和微胶质的发育、增殖和存活至关重要。CSF1R的激活可以通过与CSF1（巨噬细胞集落刺激因子1）结合来实现，从而启动一系列的信号级联反应，影响巨噬细胞的生物学行为。

CSF1R基因的突变与多种疾病相关。例如，CSF1R基因的突变可以导致遗传性弥漫性白质脑病伴球形细胞（HDLS）等疾病。患者通常在40至50岁时出现额颞叶痴呆样表型，并伴随运动症状，包括锥体和锥体外系体征。脑影像学检查发现，患者除了白质异常外，还有胼胝体变薄、白质扩散受限病变和脑钙化等特征。病理学研究表明，CSF1R相关的白质脑病以原发性轴突病变为主，随后发生脱髓鞘。CSF1R的杂合子不足在具有移码突变的患者中明显，这有助于建立CSF1R杂合子不足小鼠模型。这些小鼠表现出与人类患者相似的表型，包括临床、影像学和病理学特征。在体外，表达突变CSF1R的细胞中观察到CSF1R信号传导的扰动。然而，CSF1R突变导致白质退行性变的机制尚不清楚。由于CSF1R主要在微胶质细胞中表达，CSF1R相关的白质脑病代表了原发性微胶质病变，其中微胶质细胞在发病机制中起着关键作用[1]。

CSF1R基因的表达受到转录调控的精细控制。在哺乳动物中，CSF1R位点包含一个高度保守的超增强子，称为fms内含子调控元件（FIRE）。基因组中FIRE的缺失会选择性影响CSF1R的表达和组织巨噬细胞群的发展。FIRE的缺失会阻断从小鼠胚胎干细胞中分化出巨噬细胞。Csf1rΔFIRE/ΔFIRE小鼠在胚胎期缺乏巨噬细胞，脑微胶质细胞和皮肤、肾脏、心脏以及腹腔内的常驻巨噬细胞。其他巨噬细胞群和单核细胞群的家系平衡不受影响，但骨髓中的单核细胞及其祖细胞缺乏表面CSF1R。Csf1rΔFIRE/ΔFIRE小鼠健康且生育能力正常，没有报道Csf1r-/-小鼠所表现出的生长、神经或发育异常。Csf1rΔFIRE/ΔFIRE小鼠因此为研究成年动物中组织特异性巨噬细胞群的家系平衡、生理和免疫学功能提供了一个模型[2]。

在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）中，巨噬细胞的浸润，尤其是M2巨噬细胞，在发病机制中起着关键作用。研究发现，与M2巨噬细胞相关的92个差异表达基因（DEGs）被识别出来，并在基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析中富集于免疫反应和细胞外基质结构。蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络分析确定了18个与M2巨噬细胞相关的枢纽基因，这些基因可能在CRSwNP的发病机制中起重要作用。进一步验证后，AIF1、C1QA、C1QB、C3AR1、CCR1、CD163、CD4、CD53、CD86、CSF1R、CYBB、FCER1G、FCGR3A、IL10RA、ITGB2、LAPTM5、PLEK、TYROBP被确定为CRSwNP的潜在M2巨噬细胞相关生物标志物。这些发现为CRSwNP发病机制中M2巨噬细胞的枢纽基因和机制提供了新的见解，进一步研究这些枢纽基因有助于更好地理解疾病进展并确定潜在的治疗靶点[3]。

CSF1R在神经性疼痛（NP）的调节中也发挥着重要作用。研究发现，在NP模型小鼠的脊髓背角（SDH）中，CSF1R和微胶质的表达显著增加。使用CSF1R抑制剂PLX3397可以减少SDH中CSF1R和微胶质的表达，并显著减轻NP小鼠的痛觉过敏。这些结果表明，SDH中的CSF1R参与调节NP，这与SDH中微胶质细胞活性的变化有关[4]。

CSF1R基因中的新发内含子突变也与CSF1R-微胶质脑病相关。在一项研究中，两个独立的中国家庭中发现了两个新的内含子突变位点，进一步扩大了CSF1R-微胶质脑病的遗传谱。这些发现强调了pCASL在早期检测这种疾病中的价值[5]。

CSF1R信号传导还与癫痫的发生发展有关。研究发现，以CSF1R为中心的基因调控网络（GRN）在癫痫中发挥重要作用。该GRN包括STAT1、STAT3、NFκB、IL6R、CSF3R、IRF8、PU1、C/EBPα、TNFR1、CSF1和CSF1R等基因。数学模型预测STAT1和STAT3对GRN其他成分的表达有最强的影响。实验验证了STAT1和STAT3在GRN中的作用。此外，网络动力学分析预测，促炎刺激可以导致不可逆的双稳态，其中GRN成分的表达水平出现两种不同的状态。这种开关的不可逆性可能要求长期抑制CSF1R GRN才能达到治疗效果。细胞间的异质性可能由双稳态驱动，这可能导致治疗反应的差异性[6]。

RT-DOb基因作为Csf1r和Milr1基因对的一个开关基因，通过调节肥大细胞和微胶质细胞之间的通讯，可以影响阿尔茨海默病（AD）的发病。研究发现，RT-DOb基因的表达水平变化可以切换Csf1r和Milr1的共表达关系。由于RT-DOb基因在AD中上调，这种三基因交互可能参与了AD的触发[7]。

CSF1R信号传导对于成年脑中微胶质的存活至关重要。研究发现，选择性CSF1R抑制剂可以导致成年小鼠脑中大约99%的微胶质细胞被消除。这些结果揭示了微胶质细胞在成年脑中对于CSF1R信号的生理依赖性。微胶质细胞耗竭的脑在停止抑制剂一周内完全重新填充新的微胶质细胞。这种微胶质细胞的再填充是通过nestin阳性细胞的增殖，然后分化成微胶质细胞来实现的[8]。

CSF1R抑制可以改变巨噬细胞的极化并阻止胶质瘤的进展。研究发现，在胶质瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞和微胶质细胞（TAMs）是治疗的重要靶点。使用CSF1R抑制剂可以显著提高小鼠胶质瘤模型的生存率并抑制肿瘤生长。尽管TAMs在治疗小鼠中未被耗尽，但它们表现出M2标志物的表达降低，这与肿瘤促进功能的受损一致。这些基因特征与具有神经胶质瘤倾向的GBM患者的生存率提高相关。这些结果表明，TAMs是神经胶质瘤的潜在治疗靶点，CSF1R抑制在GBM治疗中具有转化潜力[9]。

CSF1R基因在造血过程中的转录调控也得到了深入研究。CSF1R的转录需要受到精确的调控，以确保巨噬细胞的正常发育和功能。研究发现，CSF1R的表达受到多种转录因子的调控，包括STAT3、PU.1和C/EBPα等。这些转录因子可以与CSF1R基因启动子区域的特定DNA序列结合，从而影响CSF1R的表达水平。此外，CSF1R基因的表达还受到表观遗传调控的影响，包括DNA甲基化和组蛋白修饰等。这些调控机制共同确保了CSF1R在巨噬细胞分化中的正常功能[10]。

综上所述，CSF1R是一种重要的酪氨酸激酶受体，在巨噬细胞和微胶质的发育、增殖、存活和功能中起着关键作用。CSF1R的信号传导和表达受到精确的调控，以确保巨噬细胞的正常功能。CSF1R的突变和异常表达与多种疾病相关，包括HDLS、CRSwNP、NP、癫痫和胶质瘤等。对CSF1R的研究有助于深入理解巨噬细胞和微胶质的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。