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Tspo-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
translocator protein
基因别称
Bzrp，IBP，PBR，Tspo1
染色体号
Chr 15 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_009775 | Ensembl: ENSMUST00000047419
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~1.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:88222Mice homozygous for a conditional allele activated in the male reproductive system exhibit normal testicular development, reproduction and testosterone production.
TSPO，也称为18 kDa转运蛋白或外周苯二氮卓受体，是一种定位于线粒体外膜的胆固醇结合蛋白。TSPO在多种细胞过程中发挥作用，包括细胞增殖、凋亡、氧化应激和类固醇激素生物合成。TSPO的表达与多种人类疾病相关，包括心血管疾病、癌症、神经炎症、神经退行性疾病和肿瘤性疾病。此外，TSPO在免疫调节中也发挥着重要作用，特别是在T细胞介导的免疫控制中。
最近的研究表明，TSPO在胶质母细胞瘤（GB）中起着免疫抵抗基因的作用。GB是一种恶性脑肿瘤，对当前的免疫疗法具有抗性。TSPO在GB中的表达与肿瘤的恶性程度和不良预后相关，同时也与免疫浸润的增加相关。研究发现，TSPO的表达可以通过T细胞衍生的细胞因子TNFα和IFNγ诱导，并且TSPO的表达可以保护GB细胞免受T细胞介导的细胞毒性攻击。此外，TSPO还可以通过调节凋亡通路来选择性保护GB细胞免受TRAIL诱导的凋亡。因此，TSPO可以作为胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点，通过绕过肿瘤固有的TRAIL抵抗来提高GB对免疫细胞介导的细胞毒性的敏感性[1]。
TSPO/PBR作为一种药物开发的靶点，已经引起了广泛关注。为了研究TSPO/PBR的生理功能和药物的特异性和选择性，已经建立了TSPO基因敲除小鼠模型。这些模型可以用于研究TSPO/PBR的功能，以及评估TSPO/PBR配体的选择性、特异性和是否存在脱靶效应。这些研究对于开发针对TSPO/PBR的药物具有重要意义[2]。
此外，还有研究采用p-adic距离方法来评估TSPO基因序列变异对蛋白质功能和人类疾病的影响。p-adic距离方法可以用来构建一个5-adic空间，并通过计算5-adic和2-adic距离来预测序列变异对蛋白质功能的影响。这种模型可以提供对现有预测工具的替代方法，并且可以用于评估编码单核苷酸多态性（SNPs）的致病性[3]。
TSPO在急性肺损伤（ALI）中也起着重要作用。研究发现，TSPO基因敲除小鼠在LPS诱导的ALI中表现出更严重的肺部炎症。TSPO缺陷导致NLRP3炎症小体通路的增强激活，并促进巨噬细胞在LPS损伤的肺组织中产生更多的促炎细胞因子。TSPO缺陷还导致线粒体膜电位降低和细胞焦亡增加。因此，TSPO可能是一个关键的细胞焦亡调节因子，在ARDS的发生和发展中发挥重要的保护作用[4]。
TSPO还可以调节基因表达。研究发现，经典的TSPO配体PK 11195可以诱导基因表达的变化，包括立即早期基因和转录因子的表达。这些变化与细胞活力、增殖、分化、粘附、迁移、肿瘤发生和血管生成等功能相关。此外，新型的TSPO配体2-Cl-MGV-1对立即早期基因和转录因子的基因表达具有非常特异的调节作用。这些研究结果表明，TSPO可能参与了线粒体到核的信号通路，以调节核基因表达[5]。
CRISPR-Cas9介导的TSPO基因敲除可以改变人原代小胶质细胞中的呼吸和细胞代谢。研究发现，TSPO基因敲除的小胶质细胞显示出显著的线粒体膜电位降低和细胞质钙离子水平降低，以及呼吸功能下降。通过小胶质细胞中的TSPO过表达，可以增加氧气消耗并恢复呼吸功能。这些结果表明，TSPO在细胞和线粒体代谢中起着重要作用，并且不同水平的TSPO表达会影响线粒体功能的表型[6]。
TSPO基因缺失可以减少氧化性视网膜色素上皮细胞死亡。研究发现，TSPO基因缺失可以下调Mito-fROS和PARP-1激活诱导的TRPM2阳离子通道激活，从而减少氧化细胞毒性和细胞凋亡。这些结果表明，TSPO基因缺失可能是治疗TRPM2激活介导的视网膜氧化损伤的一种潜在治疗方法[7]。
TSPO在调节线粒体、细胞和生物体的功能方面发挥着重要作用。TSPO可以调节细胞凋亡和基因表达，并且与Ca++稳态、活性氧（ROS）的产生和ATP的产生有关。TSPO还参与类固醇生成和四吡咯代谢。TSPO的这些功能可能为其作为多功能管家基因维持细胞和整个多细胞生物体的稳态提供了基础[8]。
TSPO还可以作为胶质母细胞瘤的治疗靶点。研究发现，TSPO在胶质母细胞瘤中表达上调，并且与胶质母细胞瘤的临床结果相关。因此，靶向TSPO可能为克服胶质母细胞瘤的凋亡抵抗、侵袭性和侵袭性提供了一种机制。此外，TSPO还可以作为胶质母细胞瘤的诊断成像剂[9]。
综上所述，TSPO是一种重要的线粒体外膜蛋白，参与多种细胞过程和人类疾病。TSPO在免疫调节、基因表达调节、细胞凋亡和线粒体代谢等方面发挥着重要作用。TSPO的研究对于深入理解其生物学功能和疾病发生机制具有重要意义，并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略[10]。
参考文献：
1. Menevse, Ayse N, Ammer, Laura-Marie, Vollmann-Zwerenz, Arabel, Beckhove, Philipp, Hau, Peter. 2023. TSPO acts as an immune resistance gene involved in the T cell mediated immune control of glioblastoma. In Acta neuropathologica communications, 11, 75. doi:10.1186/s40478-023-01550-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37158962/
2. Middleton, Ryan J, Liu, Guo-Jun, Banati, Richard B. 2015. Guwiyang Wurra--'Fire Mouse': a global gene knockout model for TSPO/PBR drug development, loss-of-function and mechanisms of compensation studies. In Biochemical Society transactions, 43, 553-8. doi:10.1042/BST20150039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26551692/
3. Bilgin, Elif Esenoğlu, Pirim, Dilek, Soydan, Gökhan. 2024. A p- adic approach to the TSPO gene. In Bio Systems, 243, 105273. doi:10.1016/j.biosystems.2024.105273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39033972/
4. Han, Jingyi, Zhang, Xue, Cai, Menghua, Zhang, Jianmin, Tian, Hui. 2024. TSPO deficiency exacerbates acute lung injury via NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis. In Chinese medical journal, 137, 1592-1602. doi:10.1097/CM9.0000000000003105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38644799/
5. Yasin, Nasra, Veenman, Leo, Singh, Sukhdev, Marek, Ilan, Gavish, Moshe. 2017. Classical and Novel TSPO Ligands for the Mitochondrial TSPO Can Modulate Nuclear Gene Expression: Implications for Mitochondrial Retrograde Signaling. In International journal of molecular sciences, 18, . doi:10.3390/ijms18040786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28387723/
6. Milenkovic, Vladimir M, Slim, Dounia, Bader, Stefanie, Rupprecht, Rainer, Wetzel, Christian H. 2019. CRISPR-Cas9 Mediated TSPO Gene Knockout alters Respiration and Cellular Metabolism in Human Primary Microglia Cells. In International journal of molecular sciences, 20, . doi:10.3390/ijms20133359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323920/
7. Özkaya, Dilek, Shu, Xinhua, Nazıroğlu, Mustafa. 2021. Deletion of Mitochondrial Translocator Protein (TSPO) Gene Decreases Oxidative Retinal Pigment Epithelial Cell Death via Modulation of TRPM2 Channel. In Biology, 10, . doi:10.3390/biology10050382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33924902/
8. Gavish, Moshe, Veenman, Leo. 2017. Regulation of Mitochondrial, Cellular, and Organismal Functions by TSPO. In Advances in pharmacology (San Diego, Calif.), 82, 103-136. doi:10.1016/bs.apha.2017.09.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29413517/
9. Werry, Eryn L, Barron, Melissa L, Kassiou, Michael. 2015. TSPO as a target for glioblastoma therapeutics. In Biochemical Society transactions, 43, 531-6. doi:10.1042/BST20150015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26551689/
10. Xia, Dan, Lianoglou, Steve, Sandmann, Thomas, Di Paolo, Gilbert, Sanchez, Pascal E. 2022. Novel App knock-in mouse model shows key features of amyloid pathology and reveals profound metabolic dysregulation of microglia. In Molecular neurodegeneration, 17, 41. doi:10.1186/s13024-022-00547-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35690868/
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