Slc13a3-KO 基因敲除小鼠

Slc13a3，也称为Na+/dicarboxylate cotransporter 3（NaDC3），是一种重要的细胞膜上的钠依赖性转运蛋白，主要在肾脏、星形胶质细胞和脉络丛中表达。它负责将4到6个碳的二羧酸与3个钠离子一起转运到细胞质中。Slc13a3的功能对于维持细胞内外的电解质平衡、营养物质的吸收和代谢废物的排出至关重要。

最近的研究表明，Slc13a3在免疫调节中也发挥着重要作用。Itaconate是一种免疫调节性代谢物，由炎症巨噬细胞中的线粒体酶免疫应答基因1（IRG1）产生。研究发现，Slc13a3是Itaconate的转运蛋白，负责将其从炎症巨噬细胞中释放出来，并将其转运到非髓系细胞中，从而发挥免疫调节功能。在肝脏中，Slc13a3的缺失会损害肝脏的抗细菌天然免疫能力，因为它会导致溶酶体生物合成受损，进而降低肝细胞的抗菌能力[1]。

此外，Slc13a3在肝脏癌症的发生中也扮演着重要的角色。在激活的Wnt/β-catenin信号通路中，Slc13a3是下游的主要效应因子。研究发现，在人类肝脏癌症样本中，Slc13a3的表达水平升高，这与编码β-catenin的基因CTNNB1的功能获得性突变有关。激活的β-catenin会上调Slc13a3的表达，导致细胞内Slc13a3底物的积累。Slc13a3被鉴定为一种低亲和力的谷胱甘肽（GSH）转运蛋白。沉默Slc13a3会通过c-MYC信号通路下调亮氨酸转运蛋白Slc7a5的表达，导致亮氨酸耗竭和mTOR失活。此外，沉默Slc13a3还会耗尽GSH并诱导β-catenin激活的肝癌细胞发生自噬铁死亡。重要的是，Slc13a3的遗传抑制和一种小分子Slc13a3抑制剂都能抑制小鼠中的β-catenin驱动的肝细胞癌的发生[2]。

Slc13a3的突变也与智力障碍有关。智力障碍是一种临床表现和遗传基础差异很大的疾病，它显著影响患者的学习能力，降低他们的智商。研究发现，患有急性可逆性脑白质病和α-酮戊二酸积累（ARLIAK）的患者携带Slc13a3基因的致病性突变。此外，X连锁神经发育疾病Christian综合征是由编码NHE6（也称为钠-氢交换器-6）的Slc9a6基因的突变引起的。NHE6是一种位于回收内体上的碱金属阳离子/质子交换器，它在神经发育中起着重要作用。通过计算方法，研究发现，Slc13a3和Slc9a6基因的突变会导致患者的精神能力、身体技能和适应性行为严重受损[3]。

Slc13基因家族包括5个序列相关的蛋白，它们在动物、植物、酵母和细菌中都有发现。这些蛋白被分为两个功能上不相关的转运蛋白组：Na+硫酸盐（NaS）共转运蛋白和Na+羧酸盐（NaC）共转运蛋白。Slc13家族成员（按升序排列）包括：Slc13a1（NaS1）、Slc13a2（NaC1）、Slc13a3（NaC3）、Slc13a4（NaS2）和Slc13a5（NaC2）。Slc13蛋白编码具有8-13个跨膜结构域的细胞膜多肽，并在各种组织中表达。它们都是Na+耦合的同向转运蛋白，对Na+有很强的阳离子偏好，对stilbene 4,4'-diisothiocyanatostilbene-2,2'-disulfonic acid（DIDS）不敏感。它们的Na+:阴离子耦合比率为3:1，表明具有电生性质。它们对二价阴离子有底物偏好，包括NaS共转运蛋白的四面体氧阴离子或NaC共转运蛋白的三羧酸循环中间体（包括单、二和三羧酸盐）[4]。

Slc13家族的转运蛋白在调节各种代谢性疾病中起着重要作用，包括癌症、糖尿病、肥胖、脂肪肝疾病和中枢神经系统疾病。其中，NaDC1、NaDC3和NaCT是钠依赖性转运蛋白，属于二羧酸盐（琥珀酸、苹果酸、α-酮戊二酸）和三羧酸盐（柠檬酸）家族。细胞质中的柠檬酸是脂肪酸合成、胆固醇和低密度脂蛋白的前体。通过这些转运蛋白，细胞质外的柠檬酸被转运到细胞质中进行脂肪酸合成，从而通过下调糖酵解、三羧酸循环（TCA）和脂肪酸分解来控制能量平衡。这些转运蛋白在调节各种代谢性疾病中起着重要作用，包括肥胖和糖尿病。NaCT功能的突变会导致多种神经系统疾病，包括新生儿癫痫和大脑发育受损，而编码肝脏中柠檬酸转运蛋白的基因的突变可能具有积极的效果。因此，需要继续努力开发柠檬酸抑制剂[5]。

Slc13a3基因的突变也与慢性肾脏病（CKD）的易感性有关。研究发现，Slc13a3基因中的单核苷酸多态性（SNP）与CKD的易感性相关。在中央印度患者中，Slc13a3基因中的rs6066043位点的GG基因型与CKD的易感性显著相关[6]。

综上所述，Slc13a3是一种重要的细胞膜上的钠依赖性转运蛋白，参与维持细胞内外的电解质平衡、营养物质的吸收和代谢废物的排出。Slc13a3在免疫调节、肝脏癌症的发生、智力障碍和慢性肾脏病的发生中发挥着重要作用。进一步研究Slc13a3的功能和机制将为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。